Atteintes génétiques


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Ce site est destiné aux professionnels de santé. Dernier ajout le 16 octobre 2015.


SOMMAIRE


- France - La dépendance au tabac plus forte chez les porteurs d’une mutation génétique 14/12/2013
- USA - Les gènes prédisent si vous pouvez arrêter de fumer 31/05/2012
- USA - Tabagisme et exposition au virus d’Epstein-Barr = risque de SEP ++ 10/05/2010
- France - Sclérose en plaques et tabagisme /11/2009
- USA - Les micro-ARN témoins des effets du tabac sur les voies aériennes 30/01/2009
- France - Le tabagisme interfère avec la génétique dans l’apparition de l’asthme ! (suite) 3/12/2008
- France - Dans l’asthme des gènes interagissent avec l’exposition au tabac 24/11/2008
- USA - File-moi une clope, papa 20/11/2008
- France - Marqueurs génétiques de l’asthme précoce : le tabagisme passif, facteur aggravant 17/10/2008
- USA - Modulation de la plasticité synaptique et de l’apprentissage hippocampe-dépendant par la nicotine 2/09/2008
- Canada - Gènes et fonctions ne retournent pas à la normale après l’arrêt du tabac 29/08/2007
- USA - Ne pas pouvoir s’arrêter de fumer : c’est parfois génétique ! 21/08/2008
- France - Danger du tabac pour les fonctions cérébrales 16/07/2008
- USA - Tabac, gènes et dépendance 11/07/2008
- USA - Dépendance au tabac : découverte de l’origine génétique 2/04/2008
- USA - Tabac et expression des gènes 26/02/2008
- USA - Être un gros fumeur est sous influence génétique 31/01/2008
- Chili - L’insula est impliquée dans l’attirance pour les drogues 26/10/2007
- USA - Fumer altère l’ADN des spermatozoïdes (publication) 15/07/2007
- USA - Fumée du tabac et sclérose en plaques 18/06/2007
- France - Cerveau et exposition chronique à la nicotine 3/05/2007
- USA - L’acroléine, ennemie numéro 1 8/01/2007
- France - Gène et symptômes dépressifs 7/09/2006
- USA - Fumer nuit (aussi) à la chimiothérapie 3/04/2006
- Japon - Petit ou gros fumeur c’est la faute aux gènes 25/01/2006



- USA - Fumer nuit (aussi) à la chimiothérapie

Selon un travail publié dans les Proceedings de l’Académie des sciences américaine, la nicotine active des voies de signalisation cellulaire provoquant l’inhibition de l’activité pro-apoptotique des trois principales molécules antitumorales utilisées pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules.
Dans des cellules humaines dérivant de ce cancer, la nicotine modifie significativement l’expression génétique, entraînant une grande résistance aux chimiothérapies classiques.
Le Quotidien du Médecin conclut que « la nicotine absorbée par les patients qui continuent à fumer ou qui utilisent des substituts nicotiniques pour parvenir à arrêter la cigarette pourrait accroître la résistance des cellules tumorales aux molécules thérapeutiques ».

Le Quotidien du Médecin 3/04/2006
Heureusement, il nous reste encore les TCC et le bupropion ! (Ndlr)

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- Japon - Petit ou gros fumeur c’est la faute aux gènes

On sait que la nicotine contenue dans le tabac séché est le principal composant responsable de la dépendance à la cigarette. Or, la nicotine, très active sur le système nerveux, peut être dégradée en une substance inactive, la cotinine, sous l’influence d’une enzyme dénommée CYP2A6. La chute des taux de nicotine dans le sang et le liquide cérébrospinal, consécutive à sa dégradation, semble à l’origine du besoin plus ou moins irrépressible d’allumer une nouvelle cigarette.
C’est ce qui a donné l’idée à des chercheurs japonais* de s’intéresser à l’influence des variations génétiques de cette enzyme sur le comportement tabagique.
De fait, ils ont trouvé que certaines formes (ou allèles) du gène CYP2A6 ralentissaient plus ou moins la dégradation de la nicotine : les formes 4, 7 et 9. C’est chez les fumeurs porteurs de l’allèle 4 que la consommation journalière de cigarettes est la plus basse. A l’inverse, les porteurs de la forme normale du gène (allèle 1), chez qui la dégradation de la nicotine n’est pas ralentie, sont les plus gros fumeurs (près de 2 paquets/jour).
Cette découverte intéresse les Japonais (dont 3 sur 4 présentent une combinaison d’allèles 4, 7 ou 9) mais aussi d’autres populations, les Suédois et les Turcs notamment, assez souvent porteurs de l’allèle 9. Les méthodes de désaccoutumance tabagique, qui s’appuient largement sur l’administration de substituts nicotiniques, pourraient en effet différer selon le profil génétique de chacun...

N. Minematsu1, H. Nakamura2, M. Furuuchi1, T. Nakajima1, S. Takahashi1, H. Tateno1 and A. Ishizaka1
1 Division of Pulmonary Medicine, Dept of Medicine, Keio University, Tokyo, and 2 Dept of Medicine, Tokyo Electric Power Company Hospital, Tokyo, Japan.
Courrier : H. Nakamura, Dept of Medicine, Tokyo Electric Power Company Hospital, 9-2 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo 160-0016, Japan. Fax : 81 343566419. Courriel : hnakamura@cpnet.med.keio.ac.jp

* Étude dans European Respiratory Journal, vol 27, n°2, 2006
Panorama du Médecin 25/01/2006
http://www.erj.ersjournals.com/cgi/content/
abstract/27/2/289

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- France - Gène et symptômes dépressifs

La dépression est, dans les pays industrialisés, une maladie très fréquente et souvent handicapante. Les traitements actuels, s’ils sont capables de soulager les symptômes de la majorité des patients, sont parfois inefficaces, et rarement capables de guérir complètement la maladie. Une équipe de l’Institut de pharmacologie moléculaire de Sophia Antipolis (CNRS/Université de Nice) vient de déterminer une nouvelle cible pour de futurs traitements : un gène dont l’inhibition annihile les symptômes dépressifs. Les premiers résultats de laboratoire montrent que des souris ne possédant pas ce gène se comportent naturellement comme si elles étaient traitées chroniquement par des antidépresseurs. Ces travaux paraissent dans la revue Nature Neurosciences du 9 septembre 2006.
Deux fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes, la dépression affecte, sous ses formes les plus sévères, entre 2 et 5 % de la population des pays les plus développés. Les formes plus légères, quand à elles, peuvent toucher 20 % de la population. De plus, 1 à 2 % de la population sont affectés par une maladie dite bipolaire, la maniaco-dépression.
Chez la plupart des malades, la dépression est causée par l’interaction entre une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux comme le stress ou les traumatismes émotionnels. La maladie est fréquente et le marché des antidépresseurs est immense (au moins 10 milliards d’euros par an). Néanmoins, si ces antidépresseurs améliorent l’état des patients dans environ 70% des cas, ils n’entraînent une rémission complète de la maladie que chez 30 à 40 % d’entre eux. De plus, près d’un tiers des sujets traités résiste aux traitements existants. Cet état de fait oblige donc à envisager de nouveaux traitements, capables de prendre en compte les mécanismes de la dépression.

Une équipe [1] de l’Institut de pharmacologie moléculaire de Sophia Antipolis (CNRS/Université de Nice), dirigée par Michel Lazdunski, vient de créer une lignée de souris génétiquement modifiée résistant totalement à la dépression, grâce à la suppression d’un gène correspondant à un canal ionique [2] présent dans toutes les régions du cerveau impliquées dans cette maladie. Ces souris se reproduisent, se nourrissent, grandissent et se comportent dans leurs activités de tous les jours comme des souris normales, mais lorsqu’elles sont soumises à une variété de stress qui entraîne un état proche de la dépression, elles y résistent remarquablement, comme des souris normales qui auraient été préalablement traitées par des antidépresseurs.
Ce travail montre qu’on peut produire génétiquement une résistance à la dépression, et permet donc de désigner une cible nouvelle pour la recherche de nouveaux antidépresseurs qui, en inhibant ce canal, mimeraient ce qui se produit dans l’élimination génétique.

Note :
[1] Ce travail est un exemple de collaboration, indispensable dans ce type de domaine où il est très difficile de trouver un modèle animal possédant des similarités de comportement avec l’être humain. Le projet est né à Sophia Antipolis (Catherine Heurteaux, Nicolas Guy, Suzanne Thümmler, Nicolas Blondeau, Michel Lazdunski, Cathy Widmann, Marc Borsotto), et associe les équipes de Paris (F. Noble), Rouen (M. El Yacoubi, J.-M. Vaugeois) et une équipe de Montréal très orientée vers la psychiatrie (G. Lucas, G. Debonnel).
[2] Un canal ionique est une machine moléculaire qui participe à la génération des signaux électriques dans les cellules nerveuses.

Référence :
Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype. C. Heurteaux et al. Nature Neurosciences n°9(9). Consulter le site web
Contacts chercheur : Michel Lazdunski, Tél. : 04 93 95 77 01, lazdunski@ipmc.cnrs.fr

CNRS Paris, 7/09/2006

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- USA - Les micro-ARN témoins des effets du tabac sur les voies aériennes

Des chercheurs de Boston montrent qu’une classe d’ARN récemment identifiée, les micro-ARN, régule la modification de l’expression des gènes des voies aériennes qui survient lors de l’exposition à la fumée de cigarette. Comme les profils de micro-ARN obtenus sont similaires à ce qui été observé antérieurement dans des cancers, les auteurs évoquent la possibilité qu’ils soient utilisables comme bio-marqueurs des maladies pulmonaires associées au tabac, après une validation qui reste à réaliser.
Il est prouvé que la fumée de tabac induit des modifications génétiques et moléculaires de l’épithélium bronchique normal, comme des atypies cellulaires, la perte de l’hétérozygotie et la promotion de l’hyperméthylation. « Nous avons trouvé que le tabagisme induit l’expression de gènes des voies aériennes impliqués dans la régulation du stress oxydant, du métabolisme des xénobiotiques et de l’oncogenèse. Et en même temps en supprime d’autres impliqués dans la régulation de l’inflammation ou de la suppression tumorale », indiquent les auteurs.
Ces études ont suggéré que les modifications de l’expression des gènes dans l’épithélium des voies aériennes reflètent une réponse de l’hôte aux dommages provoqués par la fumée de cigarette. Pour trouver les mécanismes régulant ces modifications, Frank Schembri et coll. (Boston) ont étudié les micros-ARN (miARN). Les miARN sont de petits ARN non codants servant à faire une régulation négative de gènes par suppression ou translocation ou encore dégradation de l’ARNm (messager). Environ 30 % des gènes codant des protéines sont régulés par miARN.
Des centaines de miARN ont été clonés, chacun d’entre eux régulant des centaines de gènes. In vitro, on a vu que nombre de miARN jouent un rôle important dans le rythme du développement, la mort cellulaire, la cancérogenèse et les réponses au stress.
Schembri et coll. ont examiné l’expression des miARN et des ARNm de l’épithélium bronchique pour identifier ceux qui s’expriment différemment sous l’effet de la fumée de tabac. Les échantillons ont été prélevés in vivo par fibroscopie bronchique chez 10 fumeurs et 10 personnes n’ayant jamais fumé.
Une régulation négative chez les fumeurs
Ont été identifié 28 miARN s’exprimant différemment (p < 0,05) entre les deux types d’épithélium. La majorité d’entre eux (80 %) ont subi une régulation négative chez les fumeurs. Les investigateurs ont ensuite comparé avec les ARNm. Et montré que l’expresion de nombreux ARNm est inversement corrélée à l’expression des miARN in vivo.
La vérification est réalisée par l’étude d’un miARN qui est fortement affecté par la fumée de tabac, le mir-218 : son accroissement ou sa réduction d’expression produit une baisse ou au contraire un accroissement de l’expression d’un ARNm mir-218 correspondant.
Les expériences ont été poussées plus loin. In vitro, on a exposé l’épithélium bronchique à un condensat de fumée de cigarette, ce qui a entraîné une réduction de l’expression de mir-218.
Pour les auteurs, « ces données indiquent que les niveaux de mir-218 modulent l’expression des gènes de l’épithélium des voies aériennes en réponse au contact avec la fumée de cigarette. Cela laisse aussi supposer que les miARN pourraient avoir un rôle dans la régulation de l’hôte aux toxiques de l’environnement ».
Les profils de micro-ARN obtenus dans les cellules de l’épithélium sous l’effet du tabac pourraient servir de bio-marqueurs des maladies pulmonaires liées au tabagisme. Ils pourraient aussi aider à élucider les mécanismes régulateurs qui médient la réponse de l’hôte au tabac comme à d’autres agents irritants ou toxiques de l’environnement.

« Proc Natl Acad Sci USA », le 12/01/2009
Le Quotidien du Médecin du 16/01/2009

Dr Béatrice Vuaille, Quotimed.com, 30/01/2009

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- France - Le tabagisme interfère avec la génétique dans l’apparition de l’asthme ! (suite)

Certains variants du chromosome 17q21 sont reconnus comme augmentant le risque d’asthme. Un travail a été mené par une équipe INSERM en France sur les données de l’Étude Épidémiologique des Facteurs Génétiques et Environnementaux de l’Asthme (EGEA) qui permet d’aller plus loin dans la compréhension de cette association.
Une relation entre l’asthme et 36 variants simples (liés à un seul nucléotide autrement dits Single-Nucleotide Polymorphisms) du 17q21 a été recherchée chez 1 511 personnes issues de 372 familles. Le délai de survenue de l’asthme ainsi que l’exposition à des facteurs environnementaux ont été pris en compte pour l’interprétation des résultats.
Onze variants étaient associés de façon significative avec l’asthme (p<0,01) et pour 3 d’entre eux (rs8069176, rs2305480, et rs4795400) le lien était très fort (p < 0,001).
L’association entre maladie asthmatique précoce (avant l’âge de 4 ans) et 4 variants a été trouvée hautement significative [p<10(-5)] alors qu’elle n’existait pas pour l’asthme survenu après l’âge de 4 ans.
Un lien a, de plus, été mis en évidence entre 6 variants du 17q21 et la survenue d’un asthme précoce mais seulement chez les sujets exposés au tabac [p<5x10(-5)]. Les enfants ayant un statut homozygote pour le variant rs8069176 avaient une augmentation du risque de 2,9 comparativement aux autres génotypes dans le groupe exposé au tabagisme.
Ce travail confirme l’interaction entre les facteurs génétiques et environnementaux. II permet une meilleure compréhension du rôle fonctionnel des variants du 17q21 dans la physiopathologie de l’asthme. L’augmentation du risque asthmatique conférée par les variants génétiques du 17q21 n’existe que pour l’asthme précoce et sont majorés par le tabagisme passif.

Bouzigon E : Effect of 17q21 variants and smoking exposure in early-onset asthma" J N Engl J Med. 2008 ;359(19):1985-1994
Dr Geneviève Démonet www.jim.fr 03/12/2008
Résumé en anglais : http://content.nejm.org/cgi/content/short/
NEJMoa0806604v1 ?rss=1&query=current

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- USA - File-moi une clope, papa

« Quand les parents boivent, les enfants trinquent » dit la (pub ?)sagesse populaire. Cette fâcheuse incidence vaut-elle aussi pour le tabagisme ? Une étude récente confirme que les parents fumeurs ne mettent pas seulement en danger la santé physique de leurs enfants (bronchiolite, asthme...) en raison du tabagisme passif qu’ils leurs imposent à domicile. Plus sournoisement encore, un autre risque réside dans le modèle de comportement ainsi proposé à ces jeunes : le tabagisme tend en effet à se reconduire d’une génération à l’autre. Il est donc essentiel de comprendre l’effet délétère du tabagisme parental sur une addiction analogue chez leur progéniture.
Les parents fumeurs risquent peut-être déjà de transmettre à leurs enfants une « prédisposition génétique non spécifique à la désinhibition » (’’a nonspecific genetic risk for disinhibited behavior’’), y compris pour la consommation de tabac. Mais élargir l’enquête épidémiologique sur ce tabagisme « vertical » (transgénérationnel) à des familles adoptives permet de départager ce rôle nocif des gènes de l’influence supplémentaire de l’environnement (au sens large : habitudes de vie perçues depuis l’enfance).
Cette enquête américaine (Université du Minnesota) avec une participation danoise montre que le tabagisme parental constitue, même pour les enfants adoptés, « un facteur de risque environnemental pour le mésusage de produits (toxiques) » à l’adolescence : tabac, marijuana... Pour paraphraser une formule célèbre d’Elie Wiesel (« écouter un témoin fait de vous un témoin »), côtoyer des fumeurs peut donc contribuer à faire de vous un fumeur. Mais dans le cas des enfants biologiques, quand une éventuelle contribution génétique vient se superposer à ce mimétisme comportemental, les effets (méfaits) du tabagisme parental se révèlent alors « plus vastes et plus variés » : addictions diverses, troubles du comportement, délinquance, agressivité, prise de risques... N’en jetons plus : la coupe et le cendrier sont pleins !

Keyes M et col. : Parental smoking and adolescent problem behavior : an adoption study of general and specific effects. Am J Psychiatry 2008 ; 165 : 1338-1344.
Dr Alain Cohen, www.jim.fr, 20/11/2008

Résumé complet en anglais : http://www.find-health-articles.com/rec_pub_18676589-parental-smoking-adolescent-problem-behavior-adoption-study-general.htm

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- France - Dans l’asthme des gènes interagissent avec l’exposition au tabac

Les variants génétiques situés sur le chromosome 17 appelés 17q21 favorisent l’apparition d’asthme diagnostiqué très tôt dans l’enfance et ce risque est augmenté par l’exposition au tabagisme.
Le New England Journal of Medicine publie les travaux de chercheurs français, réalisés à partir de l’étude épidémiologique des Facteurs Génétiques et Environnementaux de l’Asthme (EGEA).
Une étude de l’ensemble du génome a mis en évidence une association entre la présence de variants 17q21 et l’augmentation du risque d’asthme. Pour mieux comprendre le rôle de ces variants dans l’apparition de la maladie, les chercheurs ont étudié les données génétiques, phénotypiques et environnementales d’une population de 372 familles incluant 1 511 sujets dont 651 asthmatiques de l’étude EGEA. Les participants avaient une médiane de 31,1 ans et 51,4 % étaient de sexe masculin.
Les auteurs ont testé l’association à l’asthme de 36 variants génétiques du 17q21. Onze variants étaient associés à l’asthme (p < 0,01) dont 3 fortement (p < 0,001). L’association avec un diagnostic avant l’âge de 4 ans était forte pour 4 variants (p < 10-5) alors qu’il n’y avait pas d’association significative pour les diagnostics plus tardifs. Les auteurs ont également mis en évidence un lien avec l’exposition au tabagisme dans la petit enfance (p < 10-5 pour 6 variants). Les sujets avec l’un des allèles des variants génétiques en double exemplaire avaient un risque relatif de développer un asthme avant 4 ans qui atteignait 2,9 lorsqu’ils étaient exposés au tabagisme parental.
L’intérêt majeur des ces résultats est l’identification d’interactions entre facteurs génétiques et environnementaux qui interviennent à un stade précoce de développement de l’asthme. Cela permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques et de conduire au développement de stratégies de prévention ciblées et de nouvelles thérapies.

Bouzigon E et al. Effect of 17q21 variants and smoking exposure in early-onset asthma. N Engl J Med. 6 nov. 2008 ; 359(19):1985-94.
Résumé en anglais (le comble pour une étude française !) : http://content.nejm.org/cgi/content/short/
NEJMoa0806604v1 ?rss=1&query=current
Dr Sophie Florence (Paris) www.sante.net 24/11/2008

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- France - Marqueurs génétiques de l’asthme précoce : le tabagisme passif, facteur aggravant

Des équipes françaises* de recherche viennent d’identifier des marqueurs génétiques favorisant l’apparition de l’asthme dans la petite enfance et dont l’effet est renforcé par une exposition précoce au tabac. Des résultats qui peuvent conduire à mieux définir les stratégies de prévention et à développer de nouvelles thérapeutiques.
L’étude a été réalisée dans le cadre de l’étude épidémiologique des facteurs génétiques et environnementaux de l’asthme ou EGEA (multicentrique réalisée à partir de services hospitaliers de cinq villes de France). Ont été inclus 1 511 sujets, dont 651 asthmatiques, appartenant à 372 familles françaises. Les asthmes sont apparus aussi bien dans l’enfance qu’à l’âge adulte. Les chercheurs ont analysé finement 36 polymorphismes situés en 17q21 (chromosome 17), pour comprendre le rôle de ces variants dans l’apparition de l’asthme et leur relation avec l’exposition environnementale au tabac.
En utilisant des méthodes statistiques de pointe, ils confirment l’association de polymorphismes en 17q21 avec l’asthme. Et ils précisent : cette association est spécifique de l’asthme apparaissant avant 4 ans.
Ils mettent aussi en évidence une interaction de ces polymorphismes avec l’exposition au tabac pendant la petite enfance. Ainsi, les sujets possédant l’un des allèles en double exemplaire ont un risque de développer un asthme précoce multiplié par 1,7 comparativement à ceux qui possèdent une autre forme de ces polymorphismes. Et lorsqu’ils ont été exposés au tabagisme de leurs parents au cours de l’enfance, ce risque est encore plus important, multiplié par un facteur de 2,3 à 2,9.
La recherche illustre, par ailleurs, la puissance des études génétiques à haut débit, capables d’analyser des centaines de milliers de marqueurs génétiques sur l’ensemble du génome.

Emmanuelle Bouzignon, Florence Demenais et coll. ; New England Journal of Medicine, 15/10/2008.
* Le consortium de chercheurs regroupe l’INSERM, la fondation Jean-Dausset-centre d’étude du polymorphisme humain à Paris, le centre de génotypage à Evry, les universités d’Evry - Val-d’Essonne et de Paris-Sud et des CHU à Paris, Grenoble, Lyon, Marseille et Montpellier.

Dr Béatrice Vuaille, Le Quotidien du Médecin, 17/10/2008

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- USA - Modulation de la plasticité synaptique et de l’apprentissage hippocampe-dépendant par la nicotine

Les récepteurs cholinergiques nicotiniques jouent un rôle dans les fonctions cognitives. Certaines substances cholinergiques nicotiniques ont des effets cognitifs stimulants, alors que certaines maladies dégradant les fonctions cognitives, comme la maladie d’Alzheimer ou la schizophrénie, sont associées à une fonction cholinergique nicotinique déficiente.
L’apprentissage hippocampe-dépendant est particulièrement sensible aux effets de la nicotine, mais cela dépend de la dose utilisée, de son mode d’administration (aiguë, chronique, sevrage après administration chronique...), ou encore du type de tâche d’apprentissage utilisée (labyrinthe de Morris, labyrinthe radial, ou conditionnement contextuel...). La nicotine a aussi des effets variables sur la potentialisation à long terme nécessaire aux apprentissages. Cette revue de littérature propose des hypothèses sur le lien entre ces effets et la dépendance, mais aussi des pistes pour mieux comprendre certaines maladies neurologiques ou psychiatriques et envisager de nouveaux traitements.

(Kenney JW, Gould TJ. Modulation of hippocampus-dependent learning and synaptic plasticity by nicotine. Mol Neurobiol. 2008 Aug ;38(1):101-21)
Résumé en anglais : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18690555
Sevrage Tabagique numéro 3, analyse de la presse médicale, 02/09/2008
Coordination médicale : Jacques Le Houezec et Pr. Henri-Jean Aubin

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- USA - Ne pas pouvoir s’arrêter de fumer : c’est parfois génétique !

En dépit des législations toujours plus draconiennes contre le tabagisme dans plusieurs pays (et de son coût croissant), ses conséquences continuent pourtant d’affecter fâcheusement la morbidité et la mortalité, notamment aux États-Unis. Parmi les fumeurs « irréductibles », subsistent sans doute surtout ceux ayant le plus de difficultés pour s’abstenir, malgré la disponibilité actuelle de médicaments influant sur le transport de certains neurotransmetteurs (monoamine transporters) ou agissant sur des sites précis comme les récepteurs nicotiniques.
Archives of General Psychiatry évoque des travaux indiquant que la capacité de cesser de fumer présente une composante « nettement héréditaire » mais répartie sur plusieurs gènes (polygénisme). Ce phénomène est d’autant plus intéressant qu’il rappelle une autre situation de susceptibilité génétique : la vulnérabilité à l’égard de l’addiction aux substances entraînant une dépendance (comme la nicotine précisément). Il y aurait des « décrocheurs » aidés ou, à l’inverse, contrariés par leurs gènes, comme il existe en miroir des fumeurs génétiquement dépendants ou non-dépendants. Cependant, ces deux types de prédispositions ne présenteraient qu’un faible recouvrement entre elles (’’modest overlap’’).
On attend de telles études des indications sur les meilleures stratégies thérapeutiques à proposer aux personnes voulant « décrocher » du tabac, en fonction de leur susceptibilité génétique. Plus généralement, ces travaux s’inscrivent dans le cadre d’une discipline montante, la pharmacogénétique dont l’ambition est de prescrire des traitements « sur mesure » en fonction du profil génétique des patients (cf. pour écoute ou téléchargement, un entretien radiophonique sur ce thème avec les Prs Jean-Paul Tillement et Jean-Pierre Goullé sur le site des Académies de l’Institut de France, Canal Académie : http://www.canalacademie.com/Pharmacogenetique-traiter-un.html).

Uhl GR : Molecular genetics of successful smoking cessation. Convergent genome-wide association study results. Arch Gen Psychiatry 2008 ; 65 (6) : 683-693
Dr Alain Cohen www.jim.fr 21/08/2008
L’article en anglais : http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2430596

Une étude japonaise récente à voir également (Ndlr).

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- USA - Tabac, gènes et dépendance

Des variations génétiques expliqueraient pourquoi certaines personnes développent une plus grande dépendance au tabac lorsqu’ils commencent à fumer avant 17 ans.
Nous ne sommes génétiquement pas égaux devant la dépendance au tabac. La nouvelle n’est pas surprenante. En revanche, la découverte d’un ensemble de variations génétiques présentes chez près de la moitié de la population et ne s’exprimant que chez les adolescents de moins de 17 ans est plus étonnante. Et ce d’autant plus qu’elles induisent un risque 1,6 à 5 fois plus important de développer une forte dépendance tout au long de leur vie pour ces fumeurs (trop) précoces !
Ces résultats, publiés dans la revue Plos Genetics, sont l’œuvre d’une équipe américaine des universités de l’Utah et du Wisconsin. Les chercheurs ont recueilli les témoignages de plus de 2800 personnes afin de déterminer leur niveau de dépendance (test de Fagerström) ainsi que l’âge auquel elles avaient commencé à fumer. En croisant ces données avec des analyses de leur ADN, ils ont identifié des variations génétiques coïncidant avec une dépendance très prononcée pour les gens ayant commencé à fumer avant 17 ans. Celles-ci sont toutes situées au même endroit, au sein de gênes codant pour des récepteurs nicotiniques neuronaux. Du nombre de ces récepteurs et de leur fonctionnement pourrait résulter la dépendance. Les variations génétiques observées n’auraient pourtant aucune influence sur les fumeurs plus tardifs.
Les mécanismes à l’origine de cette distinction entre fumeurs qui commencent avant ou après 17 ans restent largement incompris. Mais cela donne un peu plus de crédit encore aux campagnes de santé publique qui visent à limiter le développement de la consommation de tabac chez les jeunes. La découverte vient en effet s’ajouter aux études qui avaient démontré, il y a un peu moins de dix ans que les fumeurs précoces avaient plus de chances de développer un cancer du poumon.

Tristan Vey Sciences et Avenir.com 11/07/2008 et NOUVELOBS.COM 11/07/2008
http://tempsreel.nouvelobs.com/actualites/sciences/sante/
20080711.OBS2528/tabac_genes_et_dependance.html

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- France - Danger du tabac pour les fonctions cérébrales

Fumer à la quarantaine est associé à un risque plus élevé de troubles de la mémoire et du raisonnement. Les anciens fumeurs, ayant arrêté depuis plus de 15 ans, sont moins atteints.
L’arrêt du tabac s’accompagne d’une amélioration des autres comportements de santé. Les Archives of Internal Medicine publient, sous la direction du Dr Singh-Manoux de l’Unité 687 de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), les résultats d’une étude prospective étudiant le lien entre l’histoire tabagique et les troubles des fonctions cognitives chez des personnes d’âge moyen.
Le lien entre tabac et démence est probable mais discuté. Il est difficile à établir notamment en raison du nombre important de perdus de vue et de la mortalité prématurée due au tabac avant le diagnostic de démence. En revanche, le lien entre la présence de troubles cognitifs et le diagnostic plus tardif de démence est bien démontré. Ainsi, le but de cette étude est de rechercher si des troubles cognitifs sont présents chez les fumeurs dès la quarantaine.
Les données proviennent de la cohorte Whitehall II Study. Environ 5 000 fonctionnaires, âgés de 35 à 55 ans entre 1985 et 1988, ont été suivis jusqu’en 2004. Leur histoire tabagique était évaluée à l’inclusion et entre 1997 et 1999. Les fonctions cognitives étaient mesurées à l’aide de tests étudiant la mémoire, la fluence verbale, le vocabulaire et le raisonnement entre 1997 et 1999 et entre 2002 et 2004. Les fumeurs à l’inclusion ont un risque plus important de décès et de non participation aux tests cognitifs, ce qui tend à sous-estimer les associations retrouvées. En ajustant sur l’âge et le sexe, les fumeurs comparés aux personnes n’ayant jamais fumé ont un risque accru de mauvaise performance aux tests cognitifs. Ajusté sur de nombreuses variables, ce risque persiste pour les troubles de mémoire.
Les anciens fumeurs, qui ont arrêté depuis plus de 15 ans, ont un risque de troubles cognitifs plus faible. Cela est vraisemblablement dû au fait que l’arrêt de tabac entraîne des améliorations des autres comportements de santé. Les anciens fumeurs boivent moins d’alcool et consomment plus de fruits et légumes. Les résultats retrouvés sont cohérents avec les précédentes études. L’association retrouvée est expliquée par le fait que le tabac est pourvoyeur d’athérosclérose, qui est un facteur de risque de troubles cognitifs. D’autres études doivent rechercher l’âge à partir duquel fumer provoque des troubles de mémoire et mettre en évidence la limite entre les anciens et les récents fumeurs. Les messages de santé publique sur les risques du tabac doivent continuer à cibler les fumeurs à tous les âges.

Références : Sabia S, Marmot M, Singh-Manoux A et al. Smoking History and Cognitive Function in Middle Age From the WhiteHall II Study Arch Intern Med. 2008 Jun 9 ;168(11):1165-73
Dr Sophie Florence (Paris) Santor 16/07/2008

Le résumé en anglais ( !) : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18541824?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.
Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

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- USA - Dépendance au tabac : découverte de l’origine génétique

Des chercheurs américains et européens ont annoncé avoir découvert une origine génétique à la dépendance au tabac, qui pourrait expliquer pourquoi certains sont plus susceptibles de fumer et développer un cancer des poumons.
Les trois études, réalisées sur fonds publics aux États-Unis et en Europe, sont publiées jeudi dans les revues américaines "Nature" et "Nature Genetics". Les chercheurs ont étudié les marqueurs génétiques de plus de 35 000 personnes en Europe, au Canada et aux États-Unis, ce qui leur a permis de découvrir chez certains l’existence de mêmes variations génétiques, accroissant les risques d’accoutumance et de cancer du poumon.
Ces variations, qui influent sur les récepteurs de la nicotine sur les cellules, pourraient expliquer par exemple pourquoi certains fumeurs nonagénaires, voire centenaires, ont été épargnés par le cancer. Une des applications possibles des travaux est la mise au point, à terme, de traitements spécifiques pour arrêter de fumer, explique le professeur Nora Volkow, directrice de l’Institut national de lutte contre l’abus de drogue à Bethesda (Maryland) qui a financé une des études.
Les recherches, qui ont principalement porté sur des fumeurs et des ex-fumeurs, montrent les conséquences des variations dans le code génétique hérité de chaque parent. Si ces modifications proviennent d’un seul parent, le risque de cancer des poumons est accru d’un tiers. Ce groupe de fumeurs, représentant environ 45 % de l’échantillon étudié, fume également en moyenne une cigarette de plus par jour que les autres fumeurs.
Lorsque les modifications génétiques sont héritées des deux parents, le risque de cancer du poumon est accru de 70 % à 80 % par rapport aux fumeurs ne présentant pas de modification génétique. En outre, leur consommation quotidienne est plus importante (deux cigarettes), avec un risque accru de 45 % de présenter des maladies cardio-vasculaires.
Les fumeurs sans variations génétiques ont un risque accru de 14 % de présenter un cancer du poumon. Par comparaison, le risque de développer cette maladie pour une personne n’ayant jamais fumé est de moins d’un pour cent, rappelle un des chercheurs, Paul Brennan du Centre international de recherche sur le cancer, à Lyon.
Paul Brennan et Christopher Amos, du Centre de recherches sur le cancer de Houston, qui ont travaillé sur deux études distinctes, établissent un lien direct entre les variations génétiques et le cancer du poumon. Paul Brennan pense également que les récepteurs de la nicotine sur lesquels les modifications agissent peuvent stimuler la croissance de tumeurs.
La généticienne islandaise Kari Stefansson, auteur de la principale étude, estime pour sa part que le lien est indirect. Selon elle, les variations génétiques constatées entraînent une plus grande dépendance au tabac et une plus grande consommation. Ce sont ces cigarettes supplémentaires et l’impossibilité d’arrêter de fumer qui contribuent au risque accru de cancer, ajoute-t-elle.
Christopher Amos, Paul Brennan et Kari Stefansson insistent tous sur un point : le fait de ne pas présenter de variations génétiques ne doit en aucun cas être perçu comme un encouragement à fumer. Le tabac reste dangereux dans tous les cas et les fumeurs s’exposent à des maladies cardio-vasculaires et cancers, soulignent-ils.

La Presse Canadienne 2/04/2008 http://canadianpress.google.com/article/
ALeqM5iQ1JVw0AY7AACz6xeU-GSLAJARsA

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- USA - Tabac et expression des gènes

Des altérations persistent après vingt ans d’abstinence
Fumer tue. Oui, mais comment ? Une étude américaine indique que le tabagisme conduirait à des modifications de l’activité de gènes impliqués dans le contrôle de la division cellulaire. Ces modifications persistent à l’arrêt du tabac et conduisent probablement à la transformation des cellules pulmonaires saines en cellules cancéreuses.
La fumée de cigarette ne se contente pas d’encrasser les alvéoles pulmonaires et d’endommager les chromosomes : une étude américaine révèle que le tabagisme entraîne également des modifications significatives du niveau d’activité de dizaines de gènes. Ces altérations persistent plusieurs décennies après l’arrêt du tabac et jouent visiblement un rôle majeur dans la survenue des cancers pulmonaires du fumeur. La découverte de ce phénomène pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-tumorales ciblées, destinées aux fumeurs et aux repentis de la cigarette.
Aussi étonnant que cela puisse paraître, la nature précise des mécanismes par lesquels le tabagisme conduit au développement de cancer pulmonaire était jusqu’ici assez mal comprise. S’il a pu être établi que la fumée de cigarette contient de nombreuses substances capables d’endommager l’ADN, il restait à déterminer comment les lésions ainsi produites favorisaient la transformation de cellules saines en cellules cancéreuses.
Chez des fumeurs, des ex-fumeurs, des non-fumeurs. Landi et coll. ont décidé de s’attaquer au problème en étudiant l’activité du génome de cellules d’adénocarcinomes pulmonaires de bas grade prélevés chez des fumeurs, des anciens fumeurs et des patients n’ayant jamais fumé. L’utilisation de puces à ADN a permis aux chercheurs de mesurer le niveau d’expression d’environ 13 000 gènes dans chaque type de cellules analysées.
Lors d’une première série d’expériences, l’équipe américaine a comparé l’activité des gènes de cellules tumorales de fumeurs et de non-fumeurs. Il est alors apparu que les cellules tumorales des deux groupes de patients pouvaient facilement être différenciées par leur signature génétique : Landi et coll. ont identifié plus d’une centaine de gènes dont le niveau d’expression est spécifique aux cellules tumorales des fumeurs. Parmi ces gènes, 54 sont surexprimés et 81 sont sous-exprimés. La plupart des gènes surexprimés chez les fumeurs sont impliqués dans la régulation du cycle cellulaire, des gènes dont la dérégulation est bien connue pour induire la transformation tumorale. Ceux qui sont sous-exprimés codent quant à eux le plus souvent pour des protéines qui participent aux processus d’adhésion cellulaire et d’arrêt du cycle cellulaire.
Landi et coll. ont ensuite analysé l’expression génétique des cellules tumorales d’anciens fumeurs. La signature génétique associée à ces cellules s’est révélée bien plus proche de celles des fumeurs que de celle des patients qui n’ont jamais fumé. En d’autres termes, les modifications du programme génétique associées au tabagisme ne disparaissent pas toutes à l’arrêt du tabac. Même après vingt ans d’abstinence, on retrouve chez les anciens fumeurs une dérégulation significative de l’expression de gènes essentiels au contrôle de la division cellulaire.
Altérations du programme d’expression génétique
Plusieurs de ces altérations du programme d’expression génétique sont en outre également présentes dans le tissu pulmonaire sain de patients fumeurs. Les données recueillies par Landi et coll. suggèrent que leur présence est associée à une augmentation d’un facteur 3 du risque de mortalité par cancer pulmonaire.
L’ensemble des résultats présentés par l’équipe américaine devra évidemment être confirmé par des études complémentaires, conduites sur d’autres cohortes de patients. Cependant, les données obtenues au cours de ce travail sont suffisamment convaincantes pour que démarrent dès à présent des recherches visant à découvrir comment rétablir un niveau d’expression physiologique des gènes dont l’activité est déréglée par le tabac.

M.T. Landi et coll., « PLoS One », février 2008, vol. 3, e1651.
Élodie Biet Le Quotidien du Médecin du 26/02/2008

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- USA - Être un gros fumeur est sous influence génétique

DNA comme Driver of Nicotine Addiction (littéralement conducteur de l’addiction à la nicotine). On sait que le fait d’être un gros fumeur est sous influence génétique. C’est ce qu’ont montré des études sur des jumeaux en Scandinavie, en Amérique du Nord, en Australie et en Chine.
Mais quels sont les gènes en cause ? Pour le savoir, une équipe a conduit une étude génétique auprès de 14 000 sujets des États-Unis et d’Europe. Des échantillons d’ADN provenant de 6 000 d’entre eux ont été analysés au niveau d’environ 500 000 variations connues du génome humain, afin de voir si l’une d’elle peut prédire le nombre de cigarettes fumées par jour. Des variations de deux gènes ont été identifiées ; tous les deux codent des protéines auxquelles la nicotine se lie pour produire ses effets addictifs. Il s’agit des sous-unités des récepteurs nicotiniques alpha 3 et alpha 5 ; comme d’autres sous-unités, ces deux protéines constituent des sites de liaison pour la nicotine au niveau de cellules cérébrales connues pour être activées lors des processus d’addiction. Résultats confirmés chez les 8 000 autres personnes de l’étude. Deux importantes voies de recherche apparaissent :
1. les sous-unités 3 alpha et 5 alpha constituent des cibles pour la recherche de moyens de sevrage ;
2. l’analyse de l’ADN pourrait prédire la capacité d’un individu à s’arrêter de fumer.

Wade Berrettini et coll. « Molecular Psychiatry ». Publication en ligne avancée.
Dr Emmanuel de Viel Le Quotidien du Médecin du 31/01/2008

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- Chili - L’insula est impliquée dans l’attirance pour les drogues

Des chercheurs chiliens montrent le rôle important d’une région cérébrale — le cortex insulaire (ou insula) — dans le besoin impérieux de drogue chez des rats accoutumés aux amphétamines. L’insula apparaît comme une structure clé dans la perception des besoins corporels qui guide les comportements motivés. Si l’on fait chez l’homme les mêmes constatations que chez le rat, moduler l’activité de l’insula pourrait constituer une voie pour traiter la toxicomanie et, de façon plus générale, atténuer des symptômes intéroceptifs pénibles comme le malaise.
« Cette étude est importante, non seulement pour ses implications thérapeutiques et le développement de futurs traitements pour la toxicomanie, mais aussi du point de vue de la science fondamentale car elle procure de nouveaux éclaircissements sur la fonction du cortex insulaire », souligne Peter Stern, un rédacteur en chef de la revue « Science » qui publie l’étude.
Un facteur important qui contribue à la recherche de drogue chez le toxicomane est l’état affectif négatif provoqué par l’abstinence, dont les symptômes – anxiété, irritabilité et tristesse – sont communs à toutes les drogues.
Une récente étude (« Science » du 26 janvier 2007) a révélé que des patients victimes d’un accident vasculaire cérébrale endommageant le cortex insulaire (ou l’insula) peuvent s’arrêter de fumer instantanément après l’accident, car ils ne ressentent plus l’envie de fumer (lire « le Quotidien » du 26 janvier 2007).
L’insula est une aire corticale nichée au fond de la scissure de Sylvius** qui fait partie du système sensoriel intéroceptif (ou viscéroceptif) ; elle surveille probablement la perception consciente de l’état physiologique de l’organisme et distribue cette information aux régions corticales impliquées dans la prise de décision.
Une équipe de chercheurs, Contreras et coll. (université catholique pontificale du Chili à Santiago), a testé l’hypothèse que l’information intéroceptive, traitée par l’insula, joue un rôle essentiel dans le besoin impérieux de drogues et dans les signes comportementaux de malaise.
Des rats accoutumés aux amphétamines. Pour cela, ils ont inactivé temporairement le cortex insulaire chez des rats accoutumés aux amphétamines (inactivation par injection d’un inhibiteur du canal sodium). Ils ont découvert que, après inactivation de l’insula, les rats ne recherchent plus les amphétamines et retrouvent un comportement normal : dans un dispositif expérimental à deux compartiments, ces rats préfèrent aller vers le compartiment sombre – ce qui représente leur préférence innée normale – plutôt que vers le compartiment clair associé à l’administration d’amphétamines. Lorsque l’inactivation cesse, les rats recherchent de nouveau les amphétamines.
« Le fait que l’inactivation de l’insula prévient le besoin impérieux d’amphétamines chez des rats accoutumés à ces produits indique que cette région du cerveau traite l’information concernant les états physiologiques de l’organisme et pourrait guider le comportement », déclare dans un communiqué le Dr Fernando Torrealba, qui a dirigé ce travail.
Les symptômes intéroceptifs pénibles. Dans une seconde expérience, les chercheurs ont inactivé l’insula chez des rats normaux juste avant l’administration du lithium (injecté par voie intrapéritonéale), un produit connu pour provoquer un malaise. Ces rats ne montrent aucun signe de malaise et paraissent se comporter normalement, alors que les rats dont l’insula n’est pas inactivée montrent des signes de malaise (couchés sur le ventre).
« Nos résultats suggèrent que la modulation de l’activité de l’insula, en utilisant des approches non invasives, devrait être envisagée comme une cible thérapeutique pour soulager le besoin impérieux de drogues et, de façon plus générale, pour atténuer les symptômes intéroceptifs pénibles non liés au besoin impérieux de drogues », concluent les chercheurs.
Dr Véronique Nguyen
Contreras et coll. « Science », 26/10/2007, p. 655.

** L’insula est enfouie sous la scissure latérale, entre le lobe frontal et le lobe temporal ; elle reçoit l’information des voies sensorielles afférentes homéostasiques (via le thalamus) et envoie à son tour des informations à un certain nombre de structures limbiques (amygdale, striatum ventral, cortex orbito-frontal).

Le Quotidien du Médecin du 26/10/2007
Transmis par le Dr Geneviève Sajus (F 93)

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- Canada - Gènes et fonctions ne retournent pas à la normale après l’arrêt du tabac

L’AFP note que, selon une étude publiée mercredi, fumer pourrait entraîner des changements, dont certains irréversible, dans l’activité de certains gênes. Selon un membre de l’équipe du British Columbia Research Center de Vancouver, « ces gènes et fonctions qui ne retournent pas à des niveaux normaux après l’arrêt du tabagisme pourraient expliquer pourquoi les anciens fumeurs conservent un risque de développer un cancer du poumon ».
L’agence, qui indique que les chercheurs ont étudié « l’expression des gènes dans les tissus pulmonaires de 20 fumeurs ou anciens fumeurs et de 4 personnes n’ayant jamais fumé », précise que la tabagisme endommagerait certains gènes jouant un rôle dans la réparation de l’ADN des cellules mais aussi d’autres gènes contribuant à combattre l’apparition du cancer du poumon.
Selon la dépêche, l’étude a également permis d’identifier des gènes activés chez les fumeurs et intervenant dans « le fonctionnement des cils tapissant les bronches et favorisant l’élimination des déchets qui s’y accumulent ».
La dépêche précise enfin que les changements dans l’expression des gènes provoqués par la consommation de tabac peuvent être réversibles, partiellement réversibles ou bien irréversibles.

MILDT 29/08/2007

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- USA - Fumer altère l’ADN des spermatozoïdes (publication)

Selon des chercheurs de l’université de McMaster, fumer peut causer des changements dans la séquence d’ADN des cellules spermatiques, et ces graves altérations peuvent être génétiquement transmises aux enfants. L’étude publiée dans l’American Association for Cancer Research, a porté sur les cellules spermatiques de deux groupes de souris exposés à la fumée de cigarette pendant respectivement 6 et 12 semaines.
Les chercheurs on ensuite comparé les séquences ADN appelée Ms6-hm, qui ne contiennent aucun gène connu. Les chercheurs ont exposé les rongeurs à la fumée de deux cigarettes par jour, ce qui représente chez ces animaux l’équivalent de l’exposition d’un fumeur moyen.
Les résultats de cette expérience ont montré un taux de mutation élevé de la séquence Ms6-hm chez les souris exposées à la fumée par rapport à celle non exposées. La fréquence des mutations était de 1,4 chez le groupe exposé pendant six semaines et de 1,7 chez le deuxième groupe exposé pendant 12 semaines. Ceci suggère que le niveau d’altération est lié à la durée d’exposition. Ainsi, plus longtemps une personne fumera, plus grand sera le nombre de mutations cumulées et plus grandes seront les risques que ces dommages génétiques soient transmis, indique l’étude.

http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/43269.htm

Transmis par le Dr Margaret Zaleski-Zamenhof (92) 15/07/2007

Encore une preuve que la notion de paquet-année ne veut rien dire. A faire lire par les pneumologues. (Ndlr)

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- USA - Fumée du tabac et sclérose en plaques

Des chercheurs américains ont constaté que la fumée du tabac a pour effet d’accélérer la progression de la sclérose en plaques. On avait déjà identifié la cigarette comme facteur de risque pour cette maladie, mais c’est la première fois que des résultats d’études indiquent que le tabagisme pourrait, en plus, faire progresser la maladie.
L’équipe de chercheurs, dirigée par le Dr Miguel Hernán de l’École de santé publique de Harvard (États-Unis), a analysé sur une période de cinq ans les dossiers médicaux de 179 sujets atteints de sclérose en plaques cyclique. Cette affection est une phase précoce de la maladie, caractérisée par des poussées symptomatiques alternant avec des phases de rémission.
Les résultats indiquent que, chez les fumeurs et les ex-fumeurs, le risque que la maladie évolue vers la forme dite « progressive secondaire » est 3,6 fois plus élevé que chez les non-fumeurs. La sclérose en plaques progressive secondaire correspond à une aggravation de la maladie et à une détérioration accélérée de la myéline (la gaine protégeant les fibres nerveuses qui est atteinte en cas de sclérose en plaques).
On pourrait donc penser que l’arrêt de la cigarette pourrait contribuer à ralentir la progression de la maladie chez les sujets atteints. Le Dr Hernán fait cependant remarquer qu’il ne s’agit là que de résultats préliminaires qui ne suffisent pas, à eux seuls, à démontrer qu’arrêter de fumer pourrait contrer la progression de la sclérose en plaques. Rappelons que, à ce jour, aucune thérapeutique ne s’est avérée efficace pour enrayer la progression de cette maladie.
Les chercheurs croient que l’oxyde nitreux (ou protoxyde d’azote) contenu dans la fumée de cigarette peut accélérer la dégénérescence des fibres nerveuses. On a également émis l’hypothèse que la fumée du tabac renfermerait des substances ayant pour effet d’inhiber l’activité des cellules chargées de produire la myéline. On spécule aussi sur l’effet que pourrait avoir la fumée de cigarette sur le déclenchement de réactions aberrantes du système immunitaire, entraînant potentiellement l’apparition de maladies auto-immunes, comme la sclérose en plaques.

D’après Eurekalert.org et Webmd.com
1. Hernan MA, Jick SS, Logroscino G, Olek MJ, Ascherio A, Jick H. Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis.Brain. 2005 Mar 9.
Pierre Lefrançois – PasseportSanté.net 10/05/2005
http://www.passeportsante.net/fr/Actualites/
Nouvelles/Fiche.aspx ?do
Transmis par Patrick Louiche 18/06/2007

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- France - Cerveau et exposition chronique à la nicotine

Des chercheurs de l’Institut Pasteur associés au CNRS, en collaboration avec des chercheurs du Karolinska Institute (Stockholm) et de l’université de Bordeaux 1, viennent d’analyser le subtil équilibre entre différents types de récepteurs nicotiniques dans le cerveau lors de l’exposition chronique à la nicotine. Leurs travaux, publiés dans les PNAS, pourraient permettre d’orienter la mise au point de molécules thérapeutiques plus spécifiques, tant pour le sevrage tabagique que pour certaines pathologies neurologiques, comme la maladie d’Alzheimer et l’autisme, ou psychiatriques, comme la schizophrénie.
La nicotine est la principale substance du tabac impliquée dans la dépendance, notamment par l’altération qu’elle provoque du système de récompense, qui gère naturellement nos désirs, nos plaisirs et nos émotions. Elle agit en se fixant aux récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. Ces récepteurs résultent de l’assemblage de cinq sous-unités, et il existe une dizaine de sous-unités avec comme conséquence une très grande diversité de leurs propriétés pharmacologiques. Mais toutes sont activées par le neurotransmetteur endogène, l’acétylcholine, ainsi que par la nicotine. Ces différents types de récepteurs pourraient donc avoir des fonctions physiologiques distinctes, et constituer des cibles pharmacologiques spécifiques. D’où l’intérêt d’étudier leurs rôles respectifs.
C’est ce qui vient d’être réalisé dans une étude menée par Philippe Faure et Sylvie Granon, dans l’unité "Neurobiologie intégrative des systèmes cholinergiques" de l’Institut Pasteur associée au CNRS. Ces chercheurs avaient décrypté l’an dernier les bases moléculaires de l’activation de notre système de récompense lors d’une injection aiguë de nicotine (1). Ils avaient montré le rôle majeur d’une sous-unité du récepteur nicotinique, nommée ß2, dans cette activation, et suggéré l’intervention d’un deuxième type de sous-unité : alpha 7.
Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé le rôle de ces récepteurs lors d’une exposition chronique à la nicotine. Ils ont administré à des souris, pendant plusieurs semaines, des doses de nicotine permettant d’obtenir des concentrations de nicotine dans le plasma analogues à celles qu’on trouve chez un fumeur, et suffisantes pour déclencher un syndrome de sevrage.
En comparant des souris "contrôles" et des souris génétiquement dépourvues du récepteur ß2, ils ont pu démontrer que l’exposition chronique à la nicotine modifiait l’équilibre entre deux processus opposés, orchestrés par les récepteurs ß2 et alpha 7. Les récepteurs ß2, après un temps d’exposition suffisamment long, subissent une inactivation de longue durée, une désensibilisation. Cet effet est contrebalancé par une adaptation des circuits neuronaux qui dépend d’alpha 7. Ceci est particulièrement évident chez les souris déficientes en sous-unités ß2, pour lesquelles des déficits comportementaux liés au système de récompense se trouvent compensés par l’exposition chronique à la nicotine. Cette compensation n’apparaît pas si les récepteurs alpha 7 sont bloqués.
Il semble donc, au vu de cette étude, qu’il faille prendre en compte ces deux types de récepteurs pour mettre au point des molécules qui aideraient au sevrage tabagique.
Par ailleurs, les auteurs soulignent qu’il existe des pathologies qui engagent, parmi d’autres altérations biochimiques, les récepteurs nicotiniques. "C’est le cas de la schizophrénie notamment, explique Philippe Faure. Les personnes traitées pour cette maladie fument significativement plus que la population standard et certains auteurs pensent que ce serait une forme d’automédication. Ce phénomène pourrait être dû à l’action d’un mécanisme de compensation lié aux récepteurs alpha 7".
D’autres pathologies neurologiques, comme la maladie d’Alzheimer, le syndrome d’hyperactivité ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) ou l’autisme, paraissent aussi affecter divers types de récepteurs nicotiniques.
"Ces résultats offrent des nouvelles pistes pour la mise au point et le développement d’agents "nicotine-like" pour le traitement de certaines maladies neurologiques et psychiatriques", concluent les auteurs.

Sources : (1) Voir le communiqué du 15 juin 2006 " Cerveau : comment s’active notre système de récompense ? "
(2) "Long-term effects of chronic nicotine exposure on brain nicotinic receptors" : Proceedings of the Natural Academy of Sciences, mai 2007.
Morgane Bresson (1), Sylvie Granon (1), Monica Mameli-Engvall (2), Isabelle Cloëz-Tayarani (1), Nicolas Maubourguet (1), Anne Cormier (1), Pierre Cazala (3), Vincent David _ (3), Jean-Pierre Changeux (1) et Philippe Faure (1)

1. Unité récepteurs et cognitions, CNRS Ura 2182, Unité de neurobiologie intégrative des systèmes cholinergiques
Institut Pasteur, Paris
2. Département de Physiologie et Pharmacologie, Karolinska Institute, Stockholm, Suède
3. CNRS, Unité Mixte de Recherche 5106, Neurosciences Cognitives, Université Bordeaux 1, Talence

Service de presse de l’Institut Pasteur 3/05/2007
Nadine Peyrolo ou Corinne Jamma - tél : 01 40 61 33 41
courriel : cjamma@pasteur.fr

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- USA - L’acroléine, ennemie numéro 1

Une étude américaine révèle que l’acroléine, un aldéhyde présent en quantité mille fois plus importante que les benzopyrènes dans la fumée de cigarette, pourrait jouer un rôle majeur dans le développement du cancer du poumon du fumeur. Un rôle méconnu jusqu’ici, supérieur à celui des hydrocarbures polycycliques, comme les benzopyrènes classiquement incriminés.
Une équipe de l’école de médecine de l’université de New York (Tuxedo) a démontré que l’acroléine, présente à raison de 10 à 500 µg par cigarette, provoque des mutations de l’ADN fréquemment retrouvées dans les tissus cancéreux des fumeurs. L’acroléine semble, en outre, favoriser la carcinogenèse d’une autre manière : en inhibant certains mécanismes de maintien de l’intégrité du génome.
Plusieurs études ont suggéré que les altérations génétiques associées aux cancers du poumon du fumeur, en particulier celles qui touchent le gène suppresseur de tumeur p53, sont induites par les hydrocarbures polycycliques aromatiques (HPA). Cependant, les HPA ne constituent qu’une part infime des substances carcinogènes contenues dans la fumée de cigarette.
Cette constatation a conduit Feng et coll. à s’interroger sur l’importance du rôle des HPA dans la carcinogenèse pulmonaire liée au tabagisme et à rechercher dans la fumée de cigarette d’autres molécules susceptibles de conduire à des lésions génétiques identiques.
Les chercheurs ont focalisé leur attention sur une substance mille fois plus abondante que les HPA dans la fumée de cigarette, un aldéhyde mutagène et réactif : l’acroléine. Cet aldéhyde pénètre facilement dans les cellules où il induit la formation d’un pontage entre les nucléotides de l’ADN chromosomique. Ces lésions du matériel génétique entraînent l’apparition de mutations de type transversion (essentiellement G:C -> T:A). _ Des mutations similaires à celles provoquées par les HPA.
Une étude a, en outre, montré que les lésions de l’ADN provoquées par l’acroléine sont plus fréquentes dans les tissus oraux des fumeurs que dans ceux des non-fumeurs. Aussi Feng et coll. ont-ils décidé de tester l’hypothèse selon laquelle cet aldéhyde pourrait jouer un rôle majeur dans la mutagenèse et la carcinogenèse associées au tabagisme.
Dans ce dessein, les chercheurs ont tout d’abord cartographié les lésions induites par l’acroléine au niveau du gène p53. Pour ce faire, ils ont utilisé un système expérimental fondé sur la capacité d’un complexe enzymatique bactérien, UvrABC, à reconnaître les anomalies de l’ADN. Cette expérience a montré que l’aldéhyde étudié n’altère pas l’ADN de manière aléatoire, mais va préférentiellement agir sur des sites particuliers. Au niveau du gène p53, ces sites correspondent aux points chauds des mutations mis en évidence chez les fumeurs.
Par ailleurs, l’acroléine diminue la capacité des cellules humaines à réparer leur ADN. Dans la plupart des cas, lorsqu’une lésion apparaît sur un chromosome, un système cellulaire complexe va détecter l’altération du matériel génétique, arrêter le cycle cellulaire et réparer les dégâts. Si la lésion n’est pas réparable, le système va enclencher le programme de mort cellulaire par apoptose. L’ensemble de ces mécanismes de surveillance et de réparation du génome évite la multiplication des cellules anormales et, ainsi, la carcinogenèse. Les travaux des chercheurs montrent que l’acroléine inhibe au moins un des systèmes de réparation de l’ADN, le système de réparation par excision de nucléotides. L’acroléine s’oppose donc au bon fonctionnement de la machinerie servant au maintien de l’intégrité du génome.
Ainsi, l’hypothèse de départ est confirmée : l’acroléine induit des mutations associées au cancer du poumon du fumeur et favorise la carcinogenèse en inhibant la réparation des lésions de l’ADN.
L’éviction du tabagisme est évidemment la manière la plus efficace de réduire le risque ultérieur de cancer du poumon. Mais lorsqu’on se place à l’échelle de la population mondiale, « cette approche n’est pas réaliste à court terme », estiment Feng et coll. Ils proposent une solution intermédiaire consistant à identifier les agents étiologiques des cancers induits par le tabac et à mettre au point des méthodes permettant de les éliminer de la fumée de tabac. Si leurs résultats concernant l’effet de l’acroléine sont confirmés, il faudrait, toujours selon eux, mettre en place au plus tôt des mesures visant à réduire la concentration de ce contaminant dans la fumée de cigarette et dans l’environnement.

Dr Béatrice Vuaille
Z. Feng et coll., « Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne.

Le Quotidien du médecin Numéro Bilan du 08/01/2007
Info transmises par Geneviève Sajus (F 93)

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- USA - Les gènes prédisent si vous pouvez arrêter de fumer

Les personnes possédant des variants génétiques susceptibles de les rendre gros fumeurs sont celles qui répondent le mieux aux traitements anti-tabagiques. Cette étude conclut qu’en regardant l’ADN, il est possible de prédire l’efficacité des thérapies et offrir un traitement personnalisé aux accros à la nicotine qui souhaitent arrêter de fumer. Une avancée intéressante en cette Journée mondiale sans tabac.
Le 31 mai, c’est la Journée mondiale sans tabac, à l’initiative de l’OMS. L’occasion pour ceux qui souhaitent arrêter de fumer de franchir le pas. Une épreuve toujours très difficile à surmonter car la dépendance à la nicotine est forte et beaucoup de ceux qui s’y risquent ne parviennent pas à décrocher.
Des chercheurs de la Washington University de Saint-Louis (Missouri) viennent de montrer qu’il suffisait de regarder de plus près certains gènes pour envisager la meilleure thérapie pour stopper sa consommation tabagique. Leur expérience est largement expliquée dans l’American Journal of Psychiatry.

Un cluster de gènes contre la dépendance à la cigarette
Cette étude se base sur la relation entre certains variants génétiques impliqués dans la dépendance à la nicotine et la capacité à arrêter de fumer et de répondre aux traitements aidant au sevrage tabagique. Parmi les sujets, 5 216 accros à la cigarette étaient suivis pour noter à quel âge ils arrêtaient de fumer. En parallèle, 1 073 autres personnes participaient à un essai clinique pour un médicament censé les pousser à décrocher.
« Celle-là, c’est ma dernière cigarette ! » La volonté ne suffit pas toujours pour arrêter de fumer, des traitements permettent de décrocher du tabac. Mais il faut regarder ses gènes pour savoir ceux qui fonctionneront le mieux.
Les gènes étudiés sont au nombre de trois et forment un cluster, c’est-à-dire qu’ils codent tous pour la même protéine, dans ce cas le récepteur à la nicotine. On l’appelle Chrna5-Chrna3-Chrnb4. Ces fragments d’ADN peuvent varier d’un individu à l’autre et donc induire une réponse différente à la consommation de tabac ainsi qu’aux thérapies.
C’est exactement ce qui a été découvert. Les fumeurs possédant certains variants, dits à risques élevés, stoppent la cigarette deux années plus tard que ceux dépourvus de ces allèles et connaissent plus de difficultés à arrêter de fumer sans aide médicamenteuse. En revanche, ils ont trois fois plus de chance de répondre aux traitements antitabac, comme les gommes à la nicotine, les patchs, les antidépresseurs tels le bupropion, parmi d’autres.

L’addiction au tabac ne passe pas que par les gènes
Pour les auteurs, la découverte est de taille. En définissant le génotype du patient qui manifeste son désir d’arrêter de fumer, on pourra lui proposer un traitement adapté et personnalisé, donc plus efficace.
De précédentes études précisaient que les gènes n’avaient qu’un faible impact sur l’addiction à la nicotine. Ce travail semble lui démontrer leur rôle important dans la réponse aux traitements médicamenteux proposés.
Cependant, il est nécessaire d’insister sur l’importance de l’environnement dans les processus de dépendance. La cigarette serait consommée le soir pour se détendre chez 93 % des fumeurs et se révèle indispensable après le repas pour 74 % des sondés ou après l’amour pour 10 % d’entre eux. Le sevrage tabagique passe donc aussi par un changement d’habitude et de mode de vie.

Janlou Chaput Futura-Sciences 31/05/2012

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- France - Sclérose en plaques et tabagisme

Plusieurs études, certaines rétrospectives, d’autres prospectives, la plus ancienne datant de 1965, ont montré que le tabagisme était associé à un risque accru de développer une SEP.
Ces études ont été menées sur des populations différentes et aussi bien sur l’homme que sur la femme. D’autres études ont aussi montré qu’une fois la SEP installée, le tabagisme favorisait la progression de la maladie et aggravait la charge lésionnelle en imagerie cérébrale.
C’est ainsi qu’en 2001, des chercheurs canadiens ont étudié la consommation de tabac chez 197 nouveaux cas de SEP durant l’année précédant l’apparition de la maladie, en la comparant à 202 contrôles. Le risque était augmenté de 60 % chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs et était encore plus élevé chez les "gros" fumeurs (risque doublé en cas de consommation de 20 à 40 cigarettes par jour, quintuplé en cas de consommation de plus de 40 cigarettes par jour). Également en 2001, une étude américaine prospective portait sur le suivi de 238 371 infirmières américaines, dont 315 allaient développer une SEP. L’incidence de la SEP était de 60 % plus élevée chez les fumeuses que chez les non-fumeuses et parallèle à la durée et à l’importance de la consommation de tabac exprimée en années-paquets.

Des études concordantes
Des résultats comparables ont été obtenus dans une population norvégienne de 22 312 habitants dont 87 individus souffraient de SEP. Le risque de développer la maladie était deux fois plus grand chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Un risque augmenté de 30 %, toujours statistiquement significatif, a été observé dans une population britannique en comparant 201 patients SEP et 1913 contrôles. Une méta-analyse des 6 études les plus représentatives et les plus solides sur le plan méthodologique conclut à un risque de développer une SEP, de 21 à 51 % plus élevé chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Une toute dernière étude publiée en septembre 2009 confirmait un risque augmenté de 40 % chez les fumeuses, de 80 % chez les fumeurs, et corrélée à la dose cumulée d’années-paquets. Il fallait une abstinence de 5 ans pour retrouver un risque identique à celui des non-fumeurs.

Moins bon pronostic chez les fumeurs
Fumer est aussi un facteur de risque pour faire une deuxième poussée de SEP après une première manifestation de la maladie : sur une période de 3 ans, 75 % des fumeurs, mais seulement 51 % des non-fumeurs présentaient une deuxième poussée de SEP, qui devenait ainsi cliniquement certaine (risque relatif de 1,8 ; p = 0,008). Deux études montrent aussi une évolution plus rapide de la maladie, avec passage plus précoce dans la phase secondaire progressive. Ces résultats n’ont cependant pas été confirmés par un troisième groupe. Les fumeurs précoces, avant l’âge de 15 ans, étaient aussi prédisposés à une forme d’emblée progressive de la maladie et dans l’ensemble, les fumeurs actuels ou passés avaient une SEP de moins bon pronostic que ceux qui n’avaient jamais fumé.
Enfin, une autre étude très récente, publiée en août 2009, montre que le fait de fumer est associé à un plus grand nombre de plaques en imagerie cérébrale, à une atrophie cérébrale plus marquée et à une fréquence accrue de rupture de la barrière hémato-encéphalique, première étape vers la formation de nouvelles lésions ou l’extension de lésions déjà existantes.

Effets toxiques multiples
Quels sont les mécanismes qui pourraient lier l’apparition et la progression de la SEP avec le tabagisme ? On en est réduit à des hypothèses, mais il faut faire remarquer que le tabagisme est aussi associé à d’autres maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux, la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. La nicotine pourrait augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et permettre ainsi l’influx de lymphocytes auto-réactifs dans le tissu cérébral. La fumée de tabac pourrait avoir un effet toxique direct sur les gaines de myéline à cause du cyanide et du thiocyanate présents dans le sang des fumeurs. Ces produits sont myélinotoxiques sur des cultures de tissu contenant de la myéline. Les fumeurs ont aussi un taux plus élevé d’oxyde nitrique (NO) dans leur sang. Or, les axones démyélinisés sont très sensibles au NO, qui peut provoquer des blocs de conduction nerveuse et une dégénérescence des fibres nerveuses. Ceci expliquerait dès lors l’entrée plus rapide en phase secondaire et l’atrophie cérébrale plus importante observée en résonance magnétique. Enfin, le tabagisme peut favoriser les infections des voies respiratoires supérieures qui elles-mêmes sont des facteurs déclenchant de certaines poussées.
Il faut donc promouvoir l’arrêt du tabac chez les personnes souffrant de SEP et aussi dissuader les enfants dont l’un des parents souffre de cette maladie, de commencer à fumer puisque ils ont déjà un risque plus élevé (2,5 %) par rapport à la population générale (0,1 %).

Professeur C. Sindic, Vice-président de la Fondation Charcot /11/2009
http://www.fondation-charcot.org/view/fr/Publications/2009_2010/nov2009_3.html;jsessionid=8E4694AF61451C98BAA7840035F60804

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- USA - Tabagisme et exposition au virus d’Epstein-Barr = risque de SEP ++

Des chercheurs ont démontré que des facteurs indépendants soupçonnés d’accroître le risque de sclérose en plaque – le tabagisme et l’exposition au virus d’Epstein-Barr – pourraient interagir et accroître substantiellement ce risque pour les personnes qui présentent ces deux facteurs.

Contexte
On croit que la sclérose en plaques apparaît chez des personnes génétiquement vulnérables à cette maladie neurologique d’origine immunitaire lorsqu’elles entreraient en contact avec certains facteurs environnementaux déclencheurs. Bien que les gènes en cause soient probablement nombreux, le HLA-DR15 influe davantage que les autres sur la prédisposition à la sclérose en plaque. Ce gène favorise la reconnaissance par le système immunitaire des cibles à détruire. D’innombrables agents infectieux ont déjà fait l’objet d’études par le passé, en tant que déclencheurs possibles de la sclérose en plaque, mais aucun envahisseur étranger (virus ou bactérie) à lui seul n’a été reconnu comme la cause de la sclérose en plaques. Cela dit, certaines études portent à penser que le risque de sclérose en plaque s’accroît chez les personnes qui ont déjà eu une mononucléose infectieuse (causée par le virus d’Epstein-Barr ou VEB) ou qui présentent des concentrations sériques élevées d’anticorps anti-VEB, signe qu’elles y ont été exposées. Par ailleurs, le tabagisme a été associé à une augmentation du risque de sclérose en plaque et à une accélération de la progression de cette maladie.
En 2008, l’équipe de Harvard a constaté que le taux de risque de sclérose en plaque était neuf fois plus élevé parmi les personnes porteuses du gène HLA-DR15, qui présentaient également de fortes concentrations sériques d’anticorps anti-VEB, que parmi les non-porteurs de ce gène dont les concentrations sériques d’anticorps anti-VEB étaient faibles (Neurology 2008 ;70:1113-18). L’exploration de telles interactions entre la génétique et l’environnement peut nous aider à découvrir ce qui déclenche la sclérose en plaque et ce qui pourrait contrer cette maladie.

L’étude
Des chercheurs de Harvard ont colligé de l’information sur les personnes atteintes de sclérose en plaque à partir de données fournies par l’étude américaine sur la santé des infirmières (étude longitudinale basée sur un questionnaire visant à identifier les facteurs de risque de maladies chroniques chez les infirmières) ; l’étude d’identification des personnes atteintes de sclérose en plaque en Tasmanie ; et l’étude menée en Suède, qui a permis d’identifier les personnes atteintes de sclérose en plaque dans ce pays, à partir d’un registre national de la santé. Leur analyse a permis d’établir un lien entre le risque de sclérose en plaque et les antécédents de tabagisme, la présence d’anticorps anti-VEB dans le sérum sanguin et la présence du gène HLA-DR15 chez les 442 personnes atteintes de sclérose en plaque et les 865 témoins non atteints de cette maladie qui formaient le groupe combiné.
En réunissant l’information tirée des trois études mentionnées plus haut, les chercheurs ont découvert que chacun des facteurs pris en compte élevait le risque de sclérose en plaques à des niveaux qui correspondaient à ceux des études antérieures : le risque des porteurs du gène HLA-DR15 était environ trois fois plus élevé que celui des non-porteurs de ce gène ; le risque des porteurs d’anticorps anti-VEB était environ deux fois et demie plus élevé que celui des non-porteurs de tels anticorps ; et le risque des fumeurs et des ex-fumeurs était environ une fois et demie supérieur à celui des personnes qui n’avaient jamais fumé.
Lorsque l’exposition au virus d’Epstein-Barr a été prise en considération, le tabagisme augmentait le risque de sclérose en plaques seulement chez les personnes qui présentaient des concentrations sériques élevées d’anticorps anti-VEB. Chez les fumeurs et les ex-fumeurs qui présentaient de faibles concentrations sériques d’anticorps anti-VEB, le risque n’était pas accru. Mais pour les fumeurs et les ex-fumeurs qui présentaient les concentrations sériques d’anticorps anti-VEB les plus élevées, le risque était augmenté de 70 %, comparativement aux personnes qui ne présentaient ni l’un ni l’autre de ces facteurs. La présence de la variation du gène HLA-DR15 n’a semblé modifier aucun de ces effets.

Contient des renseignements provenant de la National MS Society (É.-U.)
Communication médicale Société Canadienne de la sclérose en plaque 10/05/2010
Neurology (diffusé en ligne avant impression, le 7/04/2010)
http://www.forseps.org/t132-sep-et-tabac

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