– Un mystère résolu dans l’addiction à la nicotine (04/03/2009)
L’addiction à la nicotine résulte de sa fixation sur des récepteurs à l’acétylcholine (ACh) dans le cerveau, mais curieusement elle ne se fixe que très faiblement sur ces mêmes récepteurs dans le muscle. Des chercheurs ont percé l’énigme : la puissante fixation sur le récepteur cérébral est due à une interaction « cation-Pi » entre la nicotine et l’acide amine aromatique TrpB sur le récepteur, une interaction absente dans le muscle ; ceci tient à une forme subtilement différente du site de fixation, liée à une mutation ponctuelle près de TrpB. Cette découverte devrait guider le développement pharmacologique ciblant les récepteurs ACh cérébraux, pour diverses indications : aide à l’arrêt du tabagisme, Alzheimer, schizophrénie, autisme, etc.
La nicotine, présente dans le tabac, agit sur le cerveau et entraîne divers effets : diminution du stress, sensation de plaisir, amélioration de la cognition...
Les effets de la nicotine sont dus au fait qu’elle active, dans le cerveau, des récepteurs répondant à l’acétylcholine (ACh), les récepteurs dits acétylcholine nicotiniques. Il en existe 20 sous-types ; le sous-type alpha 4 bêta 2 est le plus fortement associé à l’addiction à la nicotine, et est ciblé par un médicament récemment développé pour l’aide au sevrage tabagique (varénicline).
Si la nicotine activait les récepteurs à l’acétylcholine trouvés dans le muscle (jonction neuromusculaire), le tabagisme causerait des contractions musculaires intolérables voire fatales.
Bien que les récepteurs à l’acétylcholine aient été considérablement étudiés, on ignore pourquoi la nicotine agit différemment sur les récepteurs Ach dans le cerveau et dans le muscle.
Une équipe dirigée par le Pr Dennis Dougherty (Institut Californien de Technologie, Pasadena) a maintenant résolu cette énigme.
Une interaction clé
« Nous montrons qu’au niveau des récepteurs cérébraux alpha 4 bêta 2 supposés sous-tendre l’addiction à la nicotine, la haute affinité pour la nicotine résulte d’une forte interaction cation-Pi avec un acide aminé aromatique, TrpB », notent Xiu et coll. qui publient leur étude dans la revue « Nature ».
« En revanche, la faible affinité pour la nicotine au récepteur Ach musculaire est largement due au fait que cette interaction clé est absente, même si les acides aminés du site de fixation, y compris l’acide aminé clé TrpB, sont identiques dans les récepteurs cérébraux et musculaires. »
Une autre interaction (non covalente) achève d’expliquer la fixation et l’action différentielle de la nicotine aux 2 récepteurs : « un pont d’hydrogène entre la nicotine et le squelette carbonyle du TrpB est faible dans le récepteur musculaire, mais bien plus fort dans le récepteur cérébral ».
Les chercheurs ont découvert qu’une mutation ponctuelle située près de l’acide aminé TrpB (résidu Lys sur les récepteurs cérébraux), à l’extérieur de la boite aromatique, apparaît influencer la forme du site de fixation, permettant à la nicotine d’interagir plus étroitement avec TrpB dans le récepteur cérébral que dans le récepteur musculaire.
Une piste dans le tabagisme, l’Alzheimer, la schizophrénie...
« En plus de résoudre un mystère chimique dans l’addiction à la nicotine, nos résultats peuvent guider les efforts de développement des médicaments qui ciblent des types spécifiques de récepteurs nicotiniques », déclarent les chercheurs.
Ceci concerne le développement de la pharmacothérapie pour l’aide au sevrage tabagique.
De plus, cibler les récepteurs à l’acétylcholine représente une voie thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la douleur, l’autisme, le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention, l’épilepsie et la dépression.
Dr Véronique Nguyen Le Quotidien du Médecin 04/03/2009
« Nature », 2/03/2009, Xiu et coll., DOI : 10.1038/nature07768.
Résumé en anglais : http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature07768.html