Dépendances tabagiques


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SOMMAIRE


Physio-pathologie de la dépendance tabagique

- France - Séropositifs : consommation très élevée de cigarettes 20/01/2014
- Hollande - Influence de l’ammoniac dans le tabac sur l’absorption de nicotine 06/10/2011
- USA - DSM-V : au fou ! /09/2010
- France - Entretien avec Jean-Pol Tassin 14/06/2010
- USA - Le tabagisme influencé par les chromosomes 8 et 19 25/04/2010
- France - Polémique sur les causes de la dépendance tabagique 22/03/2010
- USA - Pas de pic nicotinique après chaque bouffée ! 9/03/2010
- USA - Tabac et hyperactivité dans l’enfance 18/01/2010
- USA - Un mystère résolu dans l’addiction à la nicotine 4/03/2009
- USA - Découverte de nouveaux circuits neuronaux de la dépendance au tabac 10/2008
- Grande-Bretagne - Détermination du statut tabagique : révision des limites de cotinine salivaire 2/09/2008
- France - Pourquoi le cerveau devient dépendant 21/03/2008
- USA - Les abus dans l’enfance augmentent les risques de tabagisme 3/03/2008
- France - La dépendance à la nicotine vient de loin /05/2007
- France - A propos du rôle de l’insula dans la rupture de la dépendance tabagique 03/2007
- France - Hôpital psychiatrique : la cigarette à la porte 30/01/2007
- France - Comment la dépendance vient aux fumeurs /12/2006
- France - Accro aux substituts nicotiniques 14/09/2006
- Grande-Bretagne - La première cigarette est la pire ! 17/07/2006
- France - Comment devient-on dépendant ? 20/06/2006
- France - Étude de Jean Pol Tassin sur la dépendance 19/06/2006
- USA - Le désir de drogue s’explique 15/06/2006
- France - Le cycle de la dépendance aux drogues s’apparente à un mécanisme d’horlogerie 24/04/2006
- France - Y a-t-il un thymostat dans le cerveau ? 01/2006
- France - Comment la dépendance vient aux fumeurs 14/01/2006
- France - Dépendance à la nicotine : bases moléculaires dévoilées 7/07/2005

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- France - Dépendance à la nicotine : bases moléculaires dévoilées

Des chercheurs de l’Institut Pasteur associés au CNRS ont révélé pour la première fois, dans un travail publié dans Nature le 7 juillet 2005, où et comment se forme la dépendance à la nicotine chez la souris. Celle-ci est liée à l’expression d’une molécule réceptrice de la nicotine également impliquée dans les capacités cognitives des individus. Ils démontrent ainsi pour la première fois qu’il existe un lien anatomique et moléculaire entre la dépendance à la nicotine et les capacités cognitives.
La compréhension des mécanismes fins de la voie d’action de la nicotine devrait faciliter le développement d’outils permettant de lutter contre la dépendance des fumeurs.
L’abus de tabac pourrait causer la mort de plus de 100 millions de personnes dans le monde au cours de ce siècle. Un grand enjeu de santé publique consiste donc à trouver le moyen d’empêcher la dépendance de s’installer pour éviter les consommations excessives de cigarettes. Jean-Pierre Changeux et ses collaborateurs étudient depuis de nombreuses années le rôle des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, molécules cibles de l’action de ce neurotransmetteur, dans l’acquisition de la dépendance tabagique.
L’équipe d’Uwe Maskos, dans l’Unité Institut Pasteur/CNRS Récepteurs et Cognition dirigée par Jean-Pierre Changeux, en collaboration avec trois autres laboratoires de neurosciences français, a montré chez la souris que la dépendance à la nicotine est liée à l’expression d’une molécule spécifique, la sous-unité béta 2 du récepteur à la nicotine dans une région très précise du cerveau, l’aire tegmentale ventrale. Les chercheurs ont utilisé pour cela un modèle de souris déficientes dans l’expression de cette sous-unité béta 2. Ces animaux ne s’auto-administrent plus de nicotine, ce qui est le signe qu’ils n’en deviennent plus dépendant. Ils présentent par ailleurs des facultés d’apprentissage réduites dans l’exploration des espaces libres.
Les chercheurs ont utilisé des vecteurs viraux très sophistiqués avec lesquels ils ont pu faire s’exprimer la sous-unité béta 2 du récepteur à la nicotine spécifiquement dans une région du cerveau moyen, l’aire tegmentale ventrale, où se trouvent les neurones dopaminergiques spécialisés dans les mécanismes de la récompense. Ils ont observé que les souris ainsi traitées apprennent rapidement à s’auto-administrer de la nicotine de façon chronique. En utilisant des tests comportementaux poussés, ils ont également montré que les souris déficientes chez lesquelles on ré-exprime le récepteur béta 2 récupèrent les fonctions d’exploration de souris normales liées à nouveau à la fixation du neurotransmetteur endogène, l’acétylcholine, sur ce récepteur.
Ces résultats montrent l’importance à la fois de l’expression de la sous-unité béta 2 du récepteur et celle de la zone du cerveau où il est exprimé pour ces deux aspects cruciaux que sont la dépendance à la nicotine et certaines capacités cognitives.
Le rôle crucial du récepteur de la nicotine dans la mise en place de la dépendance tabagique est appuyé par d’autres travaux publiés simultanément dans la revue Neuron par l’équipe de Pierre-Jean Corringer, dans la même unité de l’Institut Pasteur.
Les chercheurs ont montré que la nicotine est capable de pénétrer au cœur même des cellules neuronales pour y favoriser la formation de récepteurs ayant une très haute affinité pour cette même nicotine. Or, leur surexpression à la surface des cellules est à l’origine de la sensibilité accrue à la nicotine.
Les chercheurs s’attèlent maintenant à la caractérisation de sous-catégories particulières de récepteurs à la nicotine exprimés dans cette zone clé, l’aire tegmentale ventrale, afin de déterminer les structures des récepteurs plus spécifiquement impliquées dans cette dépendance à la nicotine.
A partir de la connaissance fine de ces structures, il sera possible de lancer la recherche d’agents pharmacologiques nouveaux permettant d’inhiber spécifiquement ce phénomène de dépendance, sans altérer le rôle prépondérant de ces unités béta 2 dans les capacités d’apprentissage des individus, et donc de lutter contre la dépendance tabagique.

Références
« Nicotine reinforcement and cognition restored by targeted expression of nicotinic receptors » Nature, 7 juillet 2005.
U. Maskos (1), B.E. Molles (1), S. Pons (1), M. Bessons(1,2), B.P. Guiard (2), J.-P. Guilloux (2), A. Evrard (1), P. Cazala (3), A. Cormier (1), M. Mameli-Engvall (1), N. Dufour (4,5), I. Cloëz-Tayarani (1), A.-P. Bemelmans (4), J. Mallet (4), A.M. Gardier (2), V. David (3), P. Faure (1), S. Granon (1) et J.-P. Changeux (1)
1. Unité Récepteurs et Cognition, CNRS URA 2182, Institut Pasteur
2. Laboratoire de Neuropharmacologie EA3544, Faculté de Pharmacie, Université, Paris-Sud, 92296 Chatenay-Malabry
3. Laboratoire de Neurosciences Cognitives, CNRS UMR 5106, Université de Bordeaux-I33405 Talence
4. Laboratoire de Génétique Moléculaire de la Neurotransmission et des Processus Neurodégénératifs (LGN), CNRS-UMR 7091, Hôpital de la Pitié-Salpétrière,Paris

« Nicotine up-regulates its own receptors through enhanced intracellular maturation » Neuron, 19 mai 2005.
Jérôme Sallette, Stéphanie Pons, Anne Devillers-Thiery, Martine Soudant, Lia Prado De Carvalho, Jean-Pierre Changeux et Pierre Jean Corringer
Unité Récepteurs et Cognition, CNRS URA 2182, Institut Pasteur
Paris, 7/07/2005

Contacts
- Service de presse de l’Institut Pasteur, Nadine Peyrolo ou Bruno Baron :
Tél : 01 44 38 91 30 – Courriel : bbaron@pasteur.fr
- Service de presse du CNRS, Muriel Ilous
Tél : 01 44 96 43 09 – Courriel : muriel.ilous@cnrs-dir.fr

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- France - Comment la dépendance vient aux fumeurs

L’équipe du Pr Jean-Pierre Changeux (CNRS et Institut Pasteur) propose une hypothèse « neuro-computationnelle », qui intègre différents processus neuronaux et comportementaux, pour rendre compte des différentes étapes de la dépendance à la nicotine.
Dans l’unité de recherche du Cnrs « Récepteurs et Cognition » que dirige le Pr Changeux à l’Institut Pasteur, on s’intéresse depuis plusieurs années aux récepteurs à la nicotine tant du point de vue de leur rôle physiologique que de leur implication dans la dépendance à la nicotine.
Aujourd’hui, l’équipe se distingue une fois de plus en présentant une élégante hypothèse « neuro-computationnelle », élaborée pour trouver des réponses aux énigmes posées par la persistance d’une action (le tabagisme), alors qu’elle est perçue comme nocive et qu’elle n’entraîne plus les sensations hédoniques du début. En reliant les différentes connaissances acquises dans le domaine, nous pouvons proposer un cadre « neuro-computationnel » donnant des correspondances avec les différentes étapes de la dépendance, indique au « Quotidien » le Dr Boris Gutkin, premier signataire de l’étude.
A la base, on sait que la dépendance à la nicotine est liée à des effets persistants au niveau des voies dopaminergiques mésolimbiques via les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine.
Maintenant, on cherche à comprendre comment cet effet pharmacologique qui est identifié au niveau moléculaire (la nicotine a pour effet de modifier les signaux dopaminergiques) se traduit par un comportement addictif.
Ce sont des études de modèles animaux pour le court terme et humains pour le long terme qui permettent d’avancer.
Dans un modèle murin d’auto administration, la souris a le choix entre deux manchons pour y mettre sa patte : celui de gauche distribue de la nicotine, celui de droite ne donne rien. Progressivement, la souris va choisir de plus en plus fréquemment celui de gauche, jusqu’à devenir dépendante, et alors elle ne choisira plus que celui-là.
La circuiterie cérébrale. Au niveau de la circuiterie cérébrale, ce phénomène peut être interprété de la manière suivante : à court terme, ce sont les circuits comportementaux de la récompense (mésolimbiques dopaminergiques) qui sont recrutés. Comment commence-t-on à fumer ? Réponse : en stimulant ces circuits dopaminergiques au niveau de l’aire ventro-tegmentale, sur laquelle la nicotine exerce un effet « en aigu » de potentialisation.
Ensuite, un effet à moyen terme peut être inféré à cette augmentation du niveau de la dopamine, qui affecte un circuit responsable d’une forme d’« apprentissage de la sélection de l’action » (localisé au niveau du dorso striatum et de sa liaison au cortex.)
Voilà pourquoi on continue à fumer après avoir eu la récompense : par l’apprentissage d’une action sélectionnée.
Enfin, un effet à long terme implique un certain processus inverse, qui s’oppose à l’accroissement de la signalisation de la dopamine.
L’être humain reprend une cigarette. Comme la dopamine est nécessaire à l’apprentissage, son absence tend à « geler » le comportement qui a été appris (le circuit perd sa plasticité). Le comportement se rigidifie, l’animal persiste à s’auto administrer de la nicotine (manchon de gauche). Et l’être humain, pour sa part, reprend une cigarette. Pour faire remonter son niveau de dopamine et retrouver la plasticité de la circuiterie. Cette opposition domine l’ensemble des processus et l’aspect hédonique n’apparaît plus.
Dans le long terme, entre en jeu aussi la plasticité des circuits de la décision (programmes moteurs, motivation et exécution).
Rien n’est simple en matière d’addiction. De larges pans d’inconnues demeurent encore, en particulier pour comprendre la facilité avec laquelle la dépendance s’installe. L’animal semble incapable de « désapprendre » un comportement de prise de drogue. (On n’oublie pas, on perd l’accès à certains circuits). Un ancien fumeur repenti continue à exécuter certains rituels.
Le modèle proposé par l’équipe pasteurienne a le mérite de mettre en cohérence un ensemble de données acquises par les très nombreux travaux accomplis sur ce terrain.
« Notre hypothèse neuro-computationnelle est inspirée des modèles de conditionnement par apprentissage-renforcement. Elle est cohérente avec des modèles récemment proposés dans l’addiction à la cocaïne », expliquent-ils.
Les implications pratiques ne sont pas immédiates.
On peut s’attacher à restaurer la plasticité des circuits et des comportements en l’absence de la nicotine, et/ou l’acquisition d’un nouveau modèle de comportement.
On sait de longue date que les thérapies fondées sur la punition ont fait la preuve de leur inefficacité.

Dr Béatrice Vuaille Quotidien du médecin 12/01/2006

C’est le même Jean-Pierre Changeux qui, lors des Entretiens du Carla de décembre 2005, a expliqué qu’il ne fallait plus patcher les femmes enceintes fumeuses à cause de l’augmentation du risque de mort subite du nourrisson (voir la dernière lettre 2005) (Ndlr). 13/01/2006

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- France - A propos du rôle de l’insula dans la rupture de la dépendance tabagique

Résumé
L’étude américaine "damage to the insula disrupts addiction to cigarette smoking"*, s’est intéressée à une des régions du cortex cérébral, l’insula. Celle-ci pourrait jouer un rôle dans l’envie impérieuse de fumer. En effet, l’exposition à des signaux subjectifs induisant l’envie de consommer des drogues est corrélée à une activité cérébrale de l’insula. D’où l’idée des auteurs que les fumeurs, ayant acquis des lésions de l’insula, parviennent à s’arrêter de fumer de façon immédiate, demeurent abstinents et ne ressentent plus l’envie irrépressible de fumer. Ils auraient ainsi une "disruption of smoking addiction", notion qui peut être définie comme une rupture de la dépendance tabagique.

*Nasir H. Naqvi, David Rudrauf, Hanna Damasio, Antoine Bechara
Résumé en anglais : http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/315/5811/531

Dr Nguyen Duc, Dr Ivan Berlin
Paru dans Le Courrier des addictions, Vol. 9 n° 1 (01-03/2007) - p. 25-26

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- France - Y a-t-il un thymostat dans le cerveau ?

Avec l’aimable autorisation de l’auteur Renaud de Beaurepaire
CH Paul Guiraud, 94806 Villejuif

. Résumé
L’humeur est dépendante des évènements stressants présents dans l’environnement.
L’hypothèse proposée dans cet article est qu’un mauvais contrôle de l’humeur est dangereux pour la survie, et que le contrôle de l’humeur est d’une complexité telle qu’il doit nécessairement être centralisé, utilisant un système spécifique et autonome. On a appelé ce système spécifique un thymostat. Selon l’hypothèse développée, le thymostat serait un générateur d’opérations psychomotrices, il serait localisé dans l’hypothalamus, il règlerait le set-point de la thymie (la normothymie), et son fonctionnement serait étroitement lié à l’afflux des informations provenant de « neurones du stress » présents dans le système limbique (surtout l’amygdale) et dans les boucles préfrontales cortico-sous-corticales (surtout la boucle cingulaire).
L’humeur de tout un chacun peut varier d’un moment à l’autre, mais, chez les personnes normales, ces variations sont habituellement de courte durée. Autrement dit, l’humeur d’une personne normale est fondamentalement assez stable. On ne sait pas pourquoi l’humeur est stable. On peut s’interroger sur les raisons de cette stabilité. À moins que l’on ne décide d’emblée que c’est un problème inutile, que l’humeur est naturellement stable comme la terre est ronde ou le ciel est bleu. Qu’il existe seulement, nichés dans un ou deux recoins du cerveau, un noyau maniaque et un noyau dépressif, qui ne seraient pas là, ou seraient naturellement quiescents, chez les personnes normales, et qui ne s’exprimeraient que chez les personnes malades. Mais cette façon de voir est peu compatible avec le fait que les affects et les humeurs, les plaisirs et la tristesse, la joie et la colère, sont universels, et que la manie et la dépression ne sont jamais que les expressions extrêmes d’états ou de sentiments quotidiens et universellement partagés. Dans ces conditions, on ne peut pas penser que l’humeur est naturellement stable comme la terre est ronde.
On peut aussi penser que la stabilité de l’humeur n’est rien d’autre que le résultat de la neutralisation réciproque de deux grands systèmes actifs en permanence, actifs et en constante opposition, l’un qui serait un grand système activateur de l’humeur (potentiellement maniaque), et l’autre un grand système inhibiteur (potentiellement déprimé). Si l’un devenait hyperactif, l’autre pourrait se retrouver inhibé, et vice versa, produisant des états d’excitation ou de dépression de l’humeur. Mais ce qui plaide contre une telle façon de voir est l’exemple d’autres grands systèmes. Des systèmes conçus pour contrôler d’autres grandes fonctions que l’humeur, telles que la température centrale, la pression artérielle, l’osmolarité, la glycémie, les sécrétions endocriniennes, et d’autres encore. Ces grands systèmes sont commandés par un régulateur central, que l’on peut appeler aussi centre de contrôle, ou centre de commande centrale. Ce centre régulateur détermine ce que l’on appelle un « set-point », qui est un point de stabilité universel. Par exemple, la température corporelle est maintenue constante entre 36 et 37°. Ou bien la pression artérielle a des chiffres normaux et assez constants, systoliques et diastoliques, ou la glycémie, etc. Ce qui n’empêche pas ces centres de contrôle d’être soumis à l’influence de grands systèmes activateurs ou inhibiteurs, mais c’est le contrôleur central qui décide en dernier ressort, c’est lui qui, en dehors de la pathologie, a le dernier mot. Ainsi vont les homéostats : thermostat, glucostat, osmostat, et d’autres qui ne se terminent pas par « stat », mais qui n’en sont pas moins soumis à la loi d’un contrôleur central : la pression artérielle, les hormones, peut-être la satiété.
L’idée que l’on va développer dans cet article est que la stabilité de l’humeur n’est pas une donnée première qui ne se discute pas, ni le résultat de la neutralisation réciproque de deux grands systèmes antagonistes, mais que l’humeur est fondamentalement régulée par un contrôleur central, porteur d’une sorte de loi, le set-point central de l’humeur, qui commande sa stabilité. Sur le modèle des homéostats, on propose donc que l’humeur est déterminée par l’activité de ce que l’on va appeler un « thymostat ».
Pure hypothèse, aucune preuve, aucune référence dans la littérature, seulement quelques arguments.

. Arguments en faveur de l’existence d’un thymostat
Outre les éléments négatifs cités ci-dessus, il existe des éléments qui soulèvent concrètement l’hypothèse de l’existence d’un thymostat.
Le premier est phylogénétique. Les variations brutales de l’humeur sont dangereuses pour un individu, elles sont susceptibles de lui faire perdre gravement son contrôle de soi, elles sont souvent antisociales, c’est dangereux pour la survie de l’espèce. N’importe quoi, même le plus petit des événements, pour peu que l’individu y soit sensibilisé, peut provoquer un profond dérèglement de l’humeur. Les déterminants psycho-sensoriels de l’humeur sont extrêmement nombreux, d’une complexité que l’on pourrait dire infinie, ils sont aléatoires et viennent de n’importe où (externes : l’environnement ; internes : l’histoire traumatique personnelle du sujet), et ils n’ont, que l’on sache, aucune organisation naturelle cohérente. La nature ne pouvait pas laisser cela sans inventer système régulateur solide qui évite des débordements incontrôlés.
Le second élément est le fait qu’il existe des thymostabilisateurs. Les thymostabilisateurs sont très efficaces dans le traitement des troubles de l’humeur. Les thymostabilisateurs ne peuvent pas être de simples réducteurs universels de l’excitabilité (d’autant que le plus typique d’entre eux, le lithium, est épileptogène). En réalité, comme on le verra plus loin, les thymostabilisateurs semblent agir très spécifiquement sur certains systèmes particuliers du cerveau. On peut donc garder comme argument en faveur d’un thymostat le fait que les thymostabilisateurs ont une sélectivité anatomique d’action.
Le troisième élément est clinique. Les troubles de l’humeur sont d’abord caractérisés par des variations de la vitesse des opérations psychomotrices au cours des différentes phases de la maladie, ralentie dans la dépression, accélérée dans la manie. D’un point de vue neurobiologique, aborder des opérations psychomotrices en termes de vitesse conduit inévitablement à imaginer l’existence de générateurs, auxquels toute opération motrice est nécessairement associée. Dans les troubles de l’humeur, la vitesse des opérations locomotrices est indissociablement liée à la vitesse des opérations mentales, conduisant à penser qu’elles pourraient être générées par un même système. On appellera ce système un « générateur d’opérations psychomotrices ». On connaît des générateurs de la locomotricité (ils sont situés dans le tronc cérébral et la moelle), mais on n’a aucune idée de ce que pourraient être des générateurs de motricité dans le cas des opérations mentales. Il n’y a pas de raison pourtant pour que les deux types d’opérations (locomotrices et psychomotrices) soient tellement différents (l’organisme réutilise toujours les mécanismes qui ont démontré une efficacité).
Enfin, un dernier élément est que les troubles présents dans les états maniaques et dépressifs sont associés à plusieurs autres troubles : du sommeil, du comportement alimentaire, et des sécrétions endocriniennes. S’il existe un contrôleur des opérations psychomotrices exerçant,,, ses effets sur la stabilité de l’humeur, il y a tout lieu de penser que ce contrôleur est situé à proximité d’autres contrôleurs, en étroite interaction avec eux, ceux du sommeil, de la prise alimentaire et des sécrétions hormonales. Toutes ces fonctions sont des fonctions dépendantes de l’hypothalamus. Cela conduit à imaginer un thymostat situé dans l’hypothalamus, et cela amène sur le devant de la scène la question du rôle de l’hypothalamus dans les troubles de l’humeur.
En résumé, ces éléments soulèvent l’hypothèse de l’existence d’un système constitué par un contrôleur central, situé dans l’hypothalamus, qui peut se dérégler soit dans un sens (commande d’un ralentissement), soit dans un autre (commande d’une accélération), entraînant avec lui d’autres homéostats du fait de relations de proximité et d’interactions fonctionnelles.

L’exemple du thermostat
Pour tracer les grandes lignes de ce que pourrait être un thymostat, on va utiliser l’exemple d’un homéostat bien connu, le thermostat. Le thermostat, comme tous les homéostats, fonctionne sur un principe simple à trois niveaux : un niveau d’arrivée de l’information (sur la température environnante), un niveau de traitement de cette information (relié à de nombreux systèmes et donc soumis à de nombreuses influences) et un niveau effecteur (qui commande le maintien ou le retour à une température normale [correspondant au set-point]) (voir de Beaurepaire 2003a, 2004).
L’information sur la température environnante est apportée de la périphérie par des afférences nerveuses issues de thermorécepteurs cutanés (sensibles aux variations de la température cutanée). Mais l’élément le plus important dans la perception des informations thermiques semble être le fait qu’il existe dans le cerveau des neurones thermosensibles (sensibles à la chaleur ou au froid). On retrouve de très fortes densités en neurones thermosensibles dans l’hypothalamus antérieur et l’aire préoptique (HA/APO). Les neurones thermosensibles sont de deux types, ceux qui sont sensibles à la chaleur (neurones « chauds », qui augmentent considérablement leur activité [décharges électriques] quand on les réchauffe, et diminuent leur activité quand on les refroidit), et ceux qui sont sensibles au froid (neurones « froids » qui font l’inverse). Les neurones chauds sont couplés à un signal froid : ils activent un signal hypothermisant (ils vont chercher à s’opposer à la chaleur qui les a activés). Les neurones froids sont couplés à un signal chaud : ils vont mobiliser des mécanismes activateurs de la thermogenèse. Dans certaines conditions, des neurones non-thermosensibles peuvent devenir thermosensibles (et vice-versa), témoignant de la plasticité de ces systèmes neuronaux.
On trouve aussi des neurones thermosensibles en dehors de l’HA/APO, il y en a dans pratiquement tout l’hypothalamus, et même dans des structures a priori peu impliquées dans la thermorégulation : le cortex pariétal, le septum, le noyau rouge, le noyau dorsal du vague, la partie inférieure du tronc cérébral, et la moelle épinière. C’est néanmoins dans l’HA/PO qu’ils sont les plus nombreux et les plus importants fonctionnellement (susceptibles de déclencher un signal froid ou un signal chaud), ce qui fait que c’est cette région qui est considérée comme le véritable siège du thermostat. Il a aussi été montré que beaucoup de neurones thermosensibles (dans l’HA/APO et ailleurs) répondent aussi aux variations de la pression artérielle, de l’osmolarité, de la concentration locale en glucose et en stéroïdes sexuels, ainsi qu’à des stimuli nociceptifs et même émotionnels. En contrepoint, certains neurones, spécifiquement identifiés comme osmorégulateurs ou glucosensibles, etc., peuvent répondre à des stimuli thermiques. De telles multimodaliltés des réponses indiquent que le thermostat n’est pas une structure isolée, mais en constante interaction avec les autres grandes fonctions régulatrices du cerveau (et sa localisation dans l’hypothalamus pourrait faciliter de telles interactions avec les homéostats situés à proximité, dans des contextes de grandes plasticité et multimodalités cellulaires). De nombreux neurotransmetteurs, peptides, ou autres types de molécules, peuvent modifier l’activité des neurones thermosensibles. En particulier la dopamine et la noradrénaline, qui favorisent les hyperthermies, et la sérotonine, qui favorise les hypothermies.
Un signal hypothermique, qu’il soit lié à un réchauffement de l’atmosphère ou à un réchauffement artificiel de l’hypothalamus antérieur, ou encore à l’action d’un neurotransmetteur, est suivi par toute une série d’actions qui ont pour effet d’augmenter les dépenses caloriques (pour perdre de la chaleur). Un signal hyperthermique déclenche l’inverse. Ces actions semblent commandées par des neurones de l’HA/APO. Des situations de compétition, ou de conflit, peuvent aussi survenir, pour diverses raisons (liées à la multiplicité des interactions et modalités neuronales), qui sont susceptibles modifier, ou d’émousser, les réponses thermiques. C’est le centre de commande, le thermostat, qui, en dernier ressort, décidera de déclencher telle ou telle action, pour maintenir la température stable.
Le thermostat est donc un système très complexe, mais il est entièrement au service d’un objectif simple : maintenir une température constante et stable, quels que soient les événements environnementaux ou internes. Le set-point a la simplicité de sa constance. La notion de set-point repose sur l’hypothèse de l’existence de neurones que l’on appelle référents, ou intégrateurs (on pourrait dire des neurones « porteurs de la règle » ou « détenteurs de la loi »), qui restent stables quoi qu’il advienne, qui sont au sommet de la hiérarchie du thermostat, et qui sont générateurs du « signal de référence » (entre 36° et 37°C). Le thermostat autorise des variations mineures et temporaires de température, mais il rétablit rapidement une température normale quand existent des écarts jugés trop importants. L’origine de la stabilité du set-point est inconnue. Les hypothèses actuelles proposent que les neurones référents intègrent toutes les informations qu’ils reçoivent, qui sont en quelque sorte « moyennées », pour décider du niveau de leur réglage, dans une fourchette étroite, le moyennage habituel conduisant à des températures comprises entre 36 et 37°. Mais cette explication n’est pas complètement satisfaisante. La question d’un déterminisme génétique de cette stabilité est toujours ouverte.
. Les grandes lignes du thymostat.
Nous allons chercher en quoi pourrait consister un thymostat, construit sur le modèle du thermostat.

. A. L’hypothalamus
L’hypothalamus est une sorte de chef d’orchestre qui contrôle et régule les grandes fonctions du cerveau et de la périphérie (autonomiques, endocriniennes et émotionnelles). Même si l’hypothalamus n’est pas une région habituellement considérée comme très impliquée dans la dépression, ni dans la régulation de l’humeur, un certain nombre d’éléments plaident néanmoins dans ce sens.

Les effets des thymostabilisateurs
Les thymostabilisateurs (le plus étudié est le lithium) sont des molécules qui agissent sur de nombreux systèmes dans le cerveau, et le mécanisme responsable de leurs effets proprement thymostabilisateurs est toujours inconnu. Parmi les sites d’action du lithium, l’hypothalamus figure en bonne place. Le lithium a dans l’hypothalamus des effets différents de ceux qu’il a dans d’autres régions du cerveau (pour revue, voir de Beaurepaire 2002, 2003b). Le lithium active le métabolisme de la noradrénaline exclusivement dans l’hypothalamus. Il augmente (dans certaines conditions) la libération de sérotonine dans l’hypothalamus, et plus particulièrement dans la région périfornicale. Le lithium augmente les sites de recaptage de la sérotonine dans l’hypothalamus latéral, c’est-à-dire dans une région proche de l’aire périfornicale. Enfin, une hypothèse très importante concernant le mode d’action du lithium est qu’il agit sur le métabolisme de l’inositol, or, d’une part l’hypothalamus est une des régions du cerveau ou l’inositol s’accumule le plus facilement, et d’autre part le lithium a une action particulière et sélective sur l’inositol hypothalamique. D’un autre côté, on insiste beaucoup actuellement sur les effets neurotrophiques du lithium, et il ne semble pas que le lithium active la libération de facteurs neurotrophiques dans l’hypothalamus (à la différence d’autres régions du cerveau comme le cortex). Dans ces conditions, le lithium pourrait avoir des effets multiples dans le cerveau, l’effet dans l’hypothalamus n’étant pas neurotrophique, mais particulier par une certaine sélectivité d’action sur la sérotonine et l’inositol. Ce qui conduit à proposer, dans le cadre de l’argumentation de cet article, que le thymostat hypothalamique, s’il existe, aurait un lien avec l’activité sérotoninergique et l’accumulation d’inositol dans la région périfornicale. Les propriétés neurotrophiques du lithium hors de l’hypothalamus pourraient entrer dans un autre aspect de l’hypothèse du thymostat (un contrôle du thymostat par le cortex).

Hypothalamus et antidépresseurs
La théorie sérotoninergique de la dépression propose qu’il existe une insuffisance de sérotonine, ou un défaut de transmission sérotoninergique, dans le cerveau des déprimés. Or il a été montré que les antidépresseurs, en particulier les tricycliques, augmentent la libération de sérotonine dans l’hypothalamus, et beaucoup d’antidépresseurs désensibilisent les récepteurs sérotoninergiques présynaptiques dans l’hypothalamus. C’est aussi en agissant dans l’hypothalamus que les antidépresseurs peuvent normaliser l’activité de l’axe corticotrope (on sait l’importance de l’axe psychotrope dans la physiopathologie de la dépression, avec la théorie corticoïde de la dépression). Enfin, il est vraisemblable que c’est en agissant dans l’hypothalamus que les antidépresseurs, normalisent progressivement les troubles du sommeil, de la prise alimentaire et des sécrétions hormonales chez les déprimés.

Hypothalamus et activité motrice
Le rôle de l’hypothalamus dans la régulation de l’activité motrice est moins connu que pour les fonctions autonomiques et endocriniennes, mais c’est un rôle bien démontré. Nous avons montré que certaines régions de l’hypothalamus, et plus particulièrement la région paraventriculaire/périfornicale, sont très impliquées dans les comportements moteurs (peut-être par des mécanismes calcium-dépendants), que ce soit dans le sens d’une inhibition motrice (de Beaurepaire et Freed 1987) ou d’une activation motrice (de Beaurepaire et Freed 1989). De nombreux travaux ont confirmé l’implication de la région périfornicale dans la régulation de l’activité motrice. Ainsi, l’injection de sulpiride (un antagoniste dopaminergique D2/D3) dans la région périfornicale stimule l’activité locomotrice (Parada et al 1988) et augmente la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Parada et al 1995). Des auteurs ont aussi montré que la sérotonine dans l’hypothalamus latéral a une action inhibitrice sur la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Lorrain et al 1999). Ces travaux font donc un lien entre l’hypothalamus, et plus particulièrement la sérotonine hypothalamique, et une région dopaminergique, le noyau accumbens, qui est un élément clé de la boucle cingulaire (impliquée dans la motivation et l’intentionnalité). Plusieurs peptides présents dans cette région (entre autres l’orexine et le corticotropin-releasing factor) sont capables de modifier à la fois les états de vigilance et l’activité motrice des animaux. L’hypothalamus est aussi reconnu depuis très longtemps comme impliqué dans les réactions de défense (le fight/flight), qui sont des réactions primitives, phylogénétiquement très anciennes, qui déterminent l’attitude d’un individu face à un danger : faire face ou fuir. Il existe tout un circuit neuronal qui contrôle ces réactions de défense, où l’hypothalamus a un rôle majeur (surtout la région périfornicale). Les réactions de défense sont d’abord des réactions motrices – faire ou ne pas faire le mort – dans le cadre des réactions de stress (en présence d’un danger).

Hypothalamus, émotions et agressivité
Il existe de très nombreuses données expérimentales qui démontrent que l’hypothalamus est impliqué dans le traitement des émotions. Les liens entre l’amygdale et l’hypothalamus sont très étroits, et il est bien établi que l’hypothalamus est un effecteur de certains aspects des réactions de stress, tels que l’activation de l’axe corticotrope, la mobilisation des systèmes sympathique ou parasympathique, et les modifications comportementales du stress (les réactions de défense que l’on a citées). L’agressivité est aussi liée à l’hypothalamus. L’agressivité hypothalamique est un symptôme couramment décrit en neurologie chez l’homme. Cela ne veut pas dire que l’hypothalamus est la seule structure cérébrale potentiellement responsable de comportements agressifs, mais une revue de la littérature montre que les autres régions du cerveau les plus communément impliquées dans l’agressivité, l’amygdale et le cortex préfrontal médian, constituent un réseau « des émotions et de l’humeur » qui fonctionne en étroite relation avec l’hypothalamus.

Hypothalamus et dépression
L’hypothalamus n’est généralement pas considéré comme une structure primairement impliquée dans la dépression (on tendrait plutôt à incriminer le cortex cingulaire et l’amygdale), mais des anomalies cellulaires et biochimiques ont été retrouvées dans le l’hypothalamus des déprimés (voir Bernstein et al 2004).

. B. Le niveau de l’arrivée de l’information
L’apparition du thermostat, au cours de l’évolution, a constitué une étape décisive dans le développement des espèces. Avant le thermostat, les animaux étaient dépendants de l’énergie calorique apportée par l’environnement (poïkilothermes), et quand ils sont devenus autonomes vis-à-vis de l’environnement sur le plan thermique (homéothermes), cela leur a ouvert la possibilité de développer un répertoire beaucoup plus étendu de stratégies pour survivre. En poursuivant l’analogie entre thermostat et thymostat, on soulève la question de savoir en quoi l’apparition d’un thymostat pourrait avoir été aussi révolutionnaire que celle d’un thermostat. La réponse pourrait être que la fonction première du thymostat est tout aussi énergétique que celle du thermostat, mais se rapportant à ce que l’on pourrait appeler l’énergie psychique, dans le sens où celle-ci est mobilisée pour organiser des stratégies de survie. Si le thermostat est un générateur d’énergie pour mettre en place des stratégies permettant d’organiser et d’équilibrer les dépenses caloriques, le thymostat serait un générateur d’énergie et de stratégies pour activer et organiser des informations psychiques dans un but de survie. _ Les informations psychiques s’appellent des affects, et le principal pourvoyeur d’affects est le stress. Les informations arrivant au thymostat seraient ainsi tous les événements changeants de l’environnement auxquels le cerveau doit faire face en tant qu’ils sont pourvoyeurs d’affects.
Il est évidemment difficile de trouver dans le cerveau des neurones qui auraient la propriété d’être des constituants spécifiques du thymostat, analogues à ce que sont les neurones thermosensibles dans le cas du thermostat, mais on proposera que le réseau afférent vers le thymostat rassemble l’ensemble des neurones sensibles à l’impact du stress ou des affects : on les appellera les « neurones du stress ». Il ne fait pas de doute que de tels neurones existent, et on proposera, par analogie avec le thermostat, que certains de ces neurones sont plus particulièrement liés au centre de contrôle (déterminant un set-point du thymostat), ce qui n’empêche pas les vastes réseaux des neurones du stress d’être présents partout dans le cerveau, d’être multimodaux, pour constituer un large système d’information de neurones sensibles au stress et aux affects. Ils convergeraient vers leur centre de contrôle, possiblement situé dans l’hypothalamus, au sommet de la hiérarchie (ou peut-être plutôt à la base, parce qu’on a un peu de mal à imaginer que l’hypothalamus pourrait être au sommet d’une hiérarchie dans le cas du traitement des affects et du stress, c’est plutôt le cortex préfrontal que l’on mettrait au sommet de la hiérarchie).
Les neurones du stress sont situés dans des régions multiples, principalement les réseaux de neurones provenant du système limbique et de certaines régions du cortex, porteurs d’affects et de diverses formes d’intentionnalités. Les informations qui concernent les affects proviennent principalement de l’amygdale. Les informations qui concernent les intentionnalités viennent des boucles cortico-sous-corticales, et plus particulièrement des boucles cingulaire (cortex cingulaire-pallidum-accumbens-thalamus-cortex cingulaire) et orbitaire (cortex orbitaire-pallidum-striatum ventral-thalamus-cortex cingulaire). Quand l’amygdale est dans l’incapacité de traiter les informations stressantes, elle déclenche les réactions physiologiques du stress en activant toute une série de structures, plus particulièrement trois structures : l’hypothalamus, la substance grise périaqueducale et le tronc cérébral (où sont en particulier situés les noyaux des neurotransmetteurs). Ces structures coordonnent les réponses au stress. L’hypothalamus est plus impliqué dans les réactions motrices, la prise alimentaire, les réactions cardiovasculaires, le sommeil, les hormones sexuelles et l’activité de l’axe corticotrope. On propose que l’intégration des informations stressantes pourrait se faire dans la région périfornicale, qui apparaît bien comme une zone de convergence et de traitement de toutes les informations que l’on suppose impliquées dans le fonctionnement d’un thymostat. La substance grise périaqueducale est impliquée dans certaines formes de réactions motrices et dans les seuils nociceptifs, et le tronc cérébral dans certaines réactions neurovégétatives et la libération de neurotransmetteurs. Le cortex préfrontal médian (plus particulièrement le cortex cingulaire) constitue une afférence importante de l’hypothalamus. Si bien que l’amygdale, le cortex cingulaire, la substance grise périaqueducale et la région périfornicale sont des régions étroitement interconnectées, constituant les principaux supports des neurones du stress.

Le niveau du traitement de l’information
On sait que la région paraventriculaire/périfornicale est un carrefour d’informations. Une lésion de la région périfornicale produit une apathie, une anorexie, des anomalies de traitement des informations sensorielles, et des troubles du sommeil. Des multi modalités neuronales ont été décrites dans cette région. Par exemple les neurones à orexine, qui projettent dans la région périfornicale, sont différemment activés dans les états de veille et les états de sommeil, et leur activité est aussi liée à l’activité musculaire (Alam et al 2002 ; Methippara et al 2003). Ces neurones sont en relation avec les sécrétions hormonales. Le système des orexines constitue donc un système peptidergique multimodal qui pourrait être impliqué dans la stabilisation de l’humeur (mais il n’est pas le seul). On sait par ailleurs qu’un neurotransmetteur, la dopamine, est impliqué dans l’activité motrice (au sens de locomotrice) ainsi que dans l’activité psychique (dans le sens d’une activation des représentations mentales, et de la pensée en général), et dans les expériences de plaisir. Or la région périfornicale fonctionne en étroite relation avec le noyau accumbens, qui constitue la principale voie dopaminergique mésolimbique (voie du plaisir). Des expériences ont montré les neurones de la région périfornicale sont spécifiquement impliqués dans le traitement des expériences de plaisir. En résumé, la région périfornicale (ou paraventriculaire/périfornicale) est un lieu d’intégration de fonctions multiples, autonomiques, émotionnelles, appétitives, mnésiques (par le fornix) et motrices, qui lui donnent une position stratégique unique entre le cerveau primitif hypothalamique et les cerveaux émotionnels et cognitifs du système limbique et des boucles cortico-sous-corticales. On propose donc que cette région, du fait de sa position et de ses fonctions, pourrait constituer un centre de contrôle des réactions au stress, sur les divers plans, autonomiques, émotionnels et endocriniens, ainsi, et surtout, que sur le plan moteur (capacité à régler l’intensité des réponses psychomotrices, avec leurs deux composantes : vitesse et amplitude).

Le niveau effecteur
Le cerveau est construit de telle sorte que les couches les plus récentes de développement (au cours de l’évolution des espèces) inhibent les couches les plus anciennes. Ainsi, le système limbique est venu coiffer l’hypothalamus, et exerce sur lui un effet inhibiteur ; et le cortex coiffe et inhibe le système limbique. Il ne s’agit pas d’inhibitions complètes, mais d’inhibitions contrôlées des activités sous-jacentes, qui ne laissent filtrer des productions plus archaïques que quand celles-ci sont utiles pour faire face aux situations environnementales. Dans ces conditions, le générateur d’opérations psychomotrices (d’actes moteurs) que l’on a pris le parti de localiser dans l’hypothalamus est normalement inhibé par les structures limbiques et corticales, et s’activerait, de façon phasique, quand il est sollicité.
On peut aussi proposer qu’il n’aurait pas seulement une activité phasique, mais aussi une activité tonique de base (comme un tonus musculaire de base, constant avec un niveau d’activité bas). Il exercerait son activité tonique sur toutes ses projections, maintenant un niveau constant de stimulation sur l’activité psychomotrice. Dans ce cas, il ne serait pas seulement contrôlé par les structures limbiques et corticales, mais il exercerait aussi sur elles une influence permanente, avec un tonus permanent d’activité stimulante : il serait bien un thymostat (celui qui règle la vitesse et l’amplitude des actes). Le thymostat serait ainsi un générateur primaire d’actes simultanément moteurs et psychiques, ou seulement moteurs ou psychiques dans certaines circonstances. Il pourrait, indépendamment ou simultanément (et en règle simultanément dans les circonstances pathologiques d’un trouble de l’humeur), activer des générateurs d’activité motrice (connus pour être situés dans tronc cérébral) et psychique (que l’on pourrait situer dans la boucle cingulaire).
Ce modèle pourrait permettre de distinguer diverses formes de pathologies appartenant au spectre des troubles de l’humeur, à partir de différents niveaux de dérèglement du thymostat. Par exemple, dans les troubles bipolaires I, de très nombreuses anomalies structurales et fonctionnelles ont été décrites dans le cortex préfrontal et le système limbique (voir Drevets 2000). Ces anomalies concernent essentiellement le cortex préfrontal médian, où jusqu’à 40% de pertes neuronales ont été retrouvées chez les déprimés. On imagine facilement qu’un cortex qui a perdu près de la moitié de ses neurones soit incapable, dans des conditions de stress, de contrôler un générateur sous cortical d’activité psychomotrice. Le thymostat pourrait se dérégler selon des données psychodynamiques : commande d’un ralentissement psychomoteur après une expérience de perte, commande d’une hyperactivité psychomotrice après une expérience euphorisante. Les thymostabilisateurs, par leur double (ou triple) action, peuvent normaliser le système : comme on l’a vu, le lithium stabilise les systèmes de neurotransmetteurs dans l’hypothalamus (en particulier dans la région périfornicale) et a des effets neurotrophiques sur les neurones du cortex, permettant probablement par là de restaurer une capacité inhibitrice du cortex sur les régions sous-corticales. Le lithium semble aussi capable (troisième action) de bloquer l’activation dopaminergique dans le noyau accumbens (voir de Beaurepaire 2002) contribuant peut-être ainsi à tempérer une excitation excessive par le générateur hypothalamique.

Conclusion
Selon l’hypothèse développée dans cet article, il existerait dans le cerveau un système à la fois générateur et contrôleur de l’activité psychomotrice, et porteur d’une sorte de « règle de la normothymie », que l’on a appelé un thymostat. On a situé ce thymostat dans la région périfornicale de l’hypothalamus. Ce contrôleur/générateur fonctionnerait en relation avec deux vastes systèmes qui le chapeautent, le système limbique et les boucles cortico-sous-corticales (surtout la boucle cingulaire qui est la plus motrice). Ce thymostat serait capable de déterminer un set-point d’activité psychomotrice. Il pourrait se dérégler et commander des excitations psychomotrices excessives (accélérées = manie) ou trop faibles (ralenties = dépression). Cette hypothèse trouve sa justification dans le fait que les grands systèmes activateurs et inhibiteurs de l’humeur, qui sont directement en relation avec les stress environnementaux, sont devenus, au cours de l’évolution, trop complexes à réguler, et trop ouverts à des aléas incontrôlables qui mettent la vie en danger. Conduisant à la nécessité d’être réglés par un contrôleur central, le thymostat.

Références
Alam MN et al. Sleep-waking discharge patterns of neurons recorded in the rat perifornical lateral hypothalamic area. J Physiol 2002 ;538:619-631.
Bernstein HG, Heinemann A, Bogerts B. Electro-convulsive therapy, nitric oxyde and HPA axis : a closer link at human hypothalamus. Med Hypotheses 2004 ;62:158-159.
de Beaurepaire R. Mécanisme d’action du lithium. Part II. Dépression 2002 ;27:41-51
de Beaurepaire R. Un thymostat ? Part I. Dépression 2003a ;30:45-52.
de Beaurepaire R. Mécanisme d’action du lithium. Part III. Dépression 2003b ;28:46-62
de Beaurepaire R. Un thymostat ? Part II. Dépression 2004 ;31:50-58.
de Beaurepaire R, Freed WJ. Regional localization of antagonism of amphetamine-induced hyperactivity by intracerebral calcitonin injections. Pharmacol Biochem Behav 1987 ;27:183-186
de Beaurepaire R, Freed WJ. Behavioral effects of diltiazem injected into the paraventricular nucleus of the hypothalamus. Pharmacol Biochem Behav 1989 ;33:507-510.
Drevets WC. Neuroimaging studies of mood disorders. Biol Psychiatry 2000 ;48:813-829.
Lorrain DS et al. Lateral hypothalamic serotonin inhibits nucleus accumbens dopamine : implications for sexual satiety. J Neurosci 1999 ;19:7648-7652.
Methippara MM et al. Preoptic area warming inhibits wake-active neurons in the perifornical lateral hypothalamus. Brain Res 2003 ;960:165-173.
Parada MA et al. Rats self-inject a dopamine antagonist in the lateral hypothalamus where it acts to increase extra cellular dopamine in the nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav 1995 ;52:179-187.
Parada MA et al. Sulpiride injections in the lateral hypothalamus induce feeding and drinking in rats. Pharmacol Biochem Behav 1988 ;30:917-923.

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- France - Le cycle de la dépendance aux drogues s’apparente à un mécanisme d’horlogerie

Dans la rubrique Futurs du Quotidien, deux spécialistes de la chaire de neuropharmacologie du Collège de France commentent les derniers travaux de l’équipe de Jean-Pol Tassin, directeur de recherche à l’Inserm au sein de la même chaire, sur la mesure de dépendance aux substances addictives.
Les chercheurs ont montré, chez des rats accoutumés à la cocaïne ou à l’héroïne, que trois des principaux neuromodulateurs - dopamine, noradrénaline et sérotonine - sont impliqués dans le processus de dépendance. Ils expliquent que « normalement, chacune de ces trois molécules agit comme les roues d’un tel engrenage et elles se contrôlent l’une l’autre. La dépendance s’installe lorsque l’engrenage se découple et que chaque roue se met à tourner sans contrainte. ».
Voilà pourquoi dans 87 % des cas l’utilisation des patchs de nicotine ne parvient pas à un sevrage durable : « ce traitement ciblé n’agirait pas sur le mécanisme global identifié ».
Jean-Pol Tassin indique qu’ « il reste à trouver le moyen de réassocier l’engrenage ». Il estime que « dans l’avenir, médicaments et psychothérapies pourront s’associer pour aider à la prise en charge de cette pathologie du plaisir et des émotions ».

Le Monde, 23-24/04/2006

Ouf ! Ce n’est pas de la faute des tabacologues si les fumeurs ne s’arrêtent pas mais des médicaments. En complément du DIU de tabaco, prévoyez de préparer un CAP de mécanicien pour réparer les engrenages (Ndlr).

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- USA - Le désir de drogue s’explique

Des chercheurs américains dont les résultats sont publiés dans le Journal of Neuroscience montrent chez l’homme, grâce à la tomographie par émission de positons, « que le besoin de drogue active les mêmes processus neurobiologiques que ceux des comportements de recherche de nourriture, déclenchés par les stimuli alimentaires ».
Ils ont observé que des toxicomanes visionnant des images de prise de drogue présentaient, en association avec leur niveau de besoin, une élévation significative de la dopamine de la région dorsale du striatum.

Le Quotidien du Médecin 15/06/2006

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- France - Étude de Jean Pol Tassin sur la dépendance

D’après LE FIGARO MAGAZINE « une découverte française ouvre une nouvelle voie thérapeutique à l’addiction au tabac » avec les travaux du neurobiologiste Jean Pol Tassin qui montrent que l’addiction au tabac se fonde sur la perturbation de trois neurotransmetteurs : la noradrénaline, la dopamine et la sérotonine.
D’après l’hebdomadaire, le chercheur a en outre démontré que ce déséquilibre induisait un processus de dérégulation de cellules nerveuses gérant ces neurotransmetteurs et plus précisément un découplage entre l’action des cellules traitant des informations produites par notre métabolisme et d’autres cellules gérant des informations générées par une cause extérieure pouvant avoir pour origine la prise d’un produit psychoactif. JP Tassin explique que pour ne plus avoir envie de fumer « il faudrait rétablir le couplage entre ces deux types de cellules dans l’état où il se trouvait avant sa dissociation ».
D’après le magazine « cette petite révolution (...) devrait se poursuivre avec la mise au point de remèdes facilitant ce retour à l’équilibre ».
MILDT 19/06/2006

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- France - Comment devient-on dépendant ?

« Comment devient-on dépendant ? » interroge SANTE MAGAZINE qui souligne que « tout le monde ne devient pas accros aux paradis artificiels » et que « des recherches récentes permettent de mieux comprendre cet engrenage ».
Rappelant que le Dr Olievenstein parlait de « la rencontre entre un individu, un produit et un contexte socioculturel », le journal observe que certaines personnes fragiles sont plus sensibles que d’autres à l’attrait des « paradis artificiels », le vécu, l’âge et le patrimoine génétique (qui n’est pas le plus déterminant) ayant chacun leur importance.
Le magazine qui se demande pourquoi on consomme tel produit plutôt que tel autre, note que tout dépend de l’effet recherché (sédation, stimulation, ou « se sentir partir »).
Considérant qu’en termes de dépendance le tabac, l’héroïne et la cocaïne (surtout crack) sont les produits les plus dangereux, le mensuel note que l’alcool a une action plus lente mais au final « tout aussi redoutable », et que le cannabis « n’engendre pas de réelle dépendance au sens physique du terme ».
La revue qui indique que toutes les substances psychoactives entraînent la libération de neurotransmetteurs et en particulier de dopamine, considérée comme « le messager du plaisir », précise que selon les derniers travaux, d’autres neurotransmetteurs comme la sérotonine et les noradrénalines sont également libérés.
Précisant que les circuits de la dopamine, de la sérotonine et de la noradrénaline sont couplés dans un engrenage, le journal note que les drogues ont la faculté de dissocier ce mécanisme et que la façon dont le toxicomane perçoit le monde s’en trouve alors complètement modifiée.
Selon le chercheur, Jean Pol Tassin « la seule façon pour lui de rendre la situation supportable c’est de reprendre du produit ».
D’après Santé Magazine, en jouant sur les circuits neuronaux, les drogues laissent une empreinte profonde et le cerveau garde en mémoire ces modifications, c’est pourquoi « un ex alcoolique replongera au premier verre » sachant que pour le Dr Alain Morel « le problème n’est pas tellement le sevrage mais ce que la personne devient après ».
En effet, affirme le magazine, « pour apprendre à vivre sans cette béquille il va falloir reprendre le contrôle de ses émotions ».

MILDT 20/06/2006

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- Grande-Bretagne - La première cigarette est la pire !

On entend régulièrement dire que pour écœurer un enfant du tabac, on peut lui proposer de fumer une première cigarette en dehors de ses copains, pour qu’il se rende compte à quel point c’est mauvais. C’est faux : il s’agit d’un vrai piège !

La première cigarette est-elle innocente ?
Non, c’est la pire et les chiffres sont éloquents : quand cette première cigarette est fumée entre 11 et 12 ans, elle augmente par 6 la probabilité de fumer régulièrement l’année suivante, par 3 la deuxième année et encore par 2 la troisième année. Autrement dit, pour une cigarette fumée entre 11 et 12 ans, il faudra attendre 4 ans, soit que l’enfant ait atteint 16 ans pour que le sur-risque soit annulé !
Ceci est d’autant plus important à comprendre que 8 adolescents sur 10 vont s’essayer au tabac pendant le collège et qu’au final un sur deux, soit 40 %, deviendra accroché au tabac. Le plus terrible c’est que lorsqu’on leur demande s’ils sont sûrs de pouvoir arrêter quand ils le veulent, ces jeunes répondent par l’affirmative à 80 %. C’est la grande illusion de cette drogue qui doit vraiment être considérée comme une drogue dure.

Pourquoi cette première cigarette est-elle si puissante ?
L’explication des neurobiologistes est qu’elle suffit à entraîner des modifications durables du cerveau. La cigarette est en effet une drogue, la nicotine se liant à des récepteurs spécialement adaptés à elle : les récepteurs nicotiniques.
C’est le même phénomène pour la morphine et les autres opiacés avec les récepteurs morphiniques, ou pour le cannabis avec les récepteurs cannabinoïdes.
Eh bien, dès la première cigarette, l’organisme fabrique davantage de récepteurs nicotiniques, ce qui rend l’enfant plus vulnérable.
Une autre explication complémentaire est plus comportementale. La première cigarette est généralement fumée en imitant la contenance des grands… Cette impression va marquer l’enfant qui sera tenté de reprendre plus facilement.
Un quart des enfants ont déjà fumé à l’âge de 11-12 ans. Maintenant, nous disposons d’un argument de plus pour les protéger avec bienveillance et fermeté du tabac.

Dr Philippe Presles www.e-sante.fr 17/07/2006 et at-suisse.ch et J. A. Fidler et al., Vulnerability to smoking after trying a single cigarette can lie dormant for three years or more, in : Tobacco Control 2006 ; 15 : 205 - 209 doi : 10.1136/tc.2005.014894 www.tobaccocontrol.com

L’article en anglais : http://tobaccocontrol.bmj.com/cgi/content/abstract/15/3/205

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- France - Accro aux substituts nicotiniques

« Je suis accro aux substituts de tabac » titre COSMOPOLITAN d’octobre qui constate « on a arrêté la cigarette. C’est bien. Mais depuis on continue à mâchouiller des chewing-gums à la nicotine » et d’interroger « C’est bien ? C’est mal ? ».
D’après le magazine, ce n’est pas tant la nicotine contenue dans les substituts qui rend accro mais son mode de diffusion, en effet avec les substituts oraux, le temps entre la prise et la sensation de soulagement est très court environ dix minutes, et dès que le manque redevient trop fort « il suffit de dégainer un autre chewing-gum, un rituel qui ressemble furieusement à celui de la cigarette ».
D’après le mensuel, ce n’est pourtant « pas grave » car « les substituts nicotiniques n’entraînent pas de maladie ni de dangers pour l’organisme », le « seul véritable inconvénient » étant « d’ordre psychologique » puisque l’on constate que l’on « est encore dépendant », sachant que pour les médecins « c’est un prix acceptable à payer si en échange on arrive à arrêter de fumer ».
Affirmant que cette dépendance aux gommes « n’est pas systématique mais assez fréquente », le journal propose d’essayer quelques stratégies « pour réduire progressivement sa conso », en diminuant le dosage des gommes, en les mastiquant lentement, en les espaçant, et en les remplaçant par un autre plaisir, du type coup de fil, coca light ou pomme. Enfin « si vraiment on n’y arrive pas » il faut consulter un médecin tabacologue qui prescrira éventuellement du Zyban.

MILDT 14/09/2006

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- USA - Découverte de nouveaux circuits neuronaux de la dépendance au tabac

Les mécanismes de la dépendance au tabac sont de mieux en mieux connus. Cependant, les circuits du tronc cérébral ont reçu moins d’attention que les structures dopaminergiques. Les structures du tronc cérébral peuvent influencer le renforcement par des interactions avec les systèmes de récompense dopaminergiques mais aussi à travers leur implication dans le contrôle de l’attention et de l’éveil.
Ces études ont été menées afin de mieux connaître le rôle d’un peptide récemment découvert, l’hypocrétine (hcrt). Son rôle a été mis en avant dans de nombreux phénomènes tels que la dépendance à la cocaïne ou à la morphine, ou encore dans la plasticité neuronale dans l’aire tegmentale ventrale (ATV) ou la libération de dopamine. Les neurones à hcrt sont localisés dans l’hypothalamus latéral (HL) et l’aire perifornicale (APF) et se projettent dans de nombreuses structures incluant les systèmes dopaminergiques et les noyaux de la région pontine (PPT).
Des études chez le rat ont montré que l’utilisation d’un antagoniste des récepteurs hcrtR1 réduit l’auto-administration de nicotine de façon dose-dépendante, mais pas l’auto-administration de nourriture (donc un effet spécifique). Chez des rats s’auto-administrant de la nicotine, l’expression des récepteurs hcrtR1 et hcrtR2 au niveau de l’HL est proportionnelle au nombre d’appuis sur le levier associé à l’injection de nicotine. Ceci n’est pas le cas dans l’ATV. Dans la région du PPT, cela est vrai pour les hcrtR2, mais pas pour les hcrtR1.
Ces résultats sont intriguants et suggèrent que la région du pont (PPT) est importante dans les mécanismes d’auto-administration de nicotine.

William A. Corrigall, Jennifer L. Perry, Catherine M. Kotz, Mark G. LeSage, University of Minnesota

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- Grande-Bretagne - Détermination du statut tabagique : révision des limites de cotinine salivaire

La prévalence du tabagisme et l’exposition au tabagisme passif ayant diminué au cours des 20 dernières années, les limites de discrimination concernant le statut tabagique à partir des données de cotinine salivaire devaient être révisées.
Cette enquête en population générale a été réalisée dans le cadre de l’enquête de santé annuelle anglaise entre 1996 et 2004. Au total, 58 791 participants âgés de 4 ans et plus ont indiqué leur statut tabagique et donné un échantillon salivaire pour la mesure de la cotinine.
La limite de 12 ng/ml semble être la meilleure, avec une spécificité de 96,9 % et une sensitivité de 96,7 % dans la détection d’un fumeur confirmé par rapport à un non fumeur. Cette limite permet aussi de détecter correctement 95,8 % des enfants de 8 à 15 ans fumant 6 cigarettes ou plus par semaine. Il semble que certains prétendus ex-fumeurs ne le soient pas, particulièrement chez les adolescents (spécificité de 72,3 % seulement) et les jeunes adultes de 16 à 24 ans (77,5 %). Les limites de discrimination concernant le statut tabagique varient en fonction de la présence (18 ng/ml) ou l’absence (5 ng/ml) de tabagisme au foyer, et en fonction de la précarité (de 8 ng/ml chez les mieux nantis à 18 ng/ml chez les plus précaires).
Les limites sont donc dépendantes de l’exposition des non fumeurs à la fumée des autres.

Jarvis MJ, Fidler J, Mindell J, Feyerabend C, West R. Assessing smoking status in children, adolescents and adults : cotinine cut-points revisited. Addiction. 2008 ; 103(9):1553-1561
Résumé en anglais : http://www3.interscience.wiley.com/journal/121372212/abstract
Sevrage Tabagique numéro 3, analyse de la presse médicale, 02/09/2008
Coordination médicale : Jacques Le Houezec et Pr Henri-Jean Aubin
Transmis par le Dr Geneviève Sajus (F-93)

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- France - Pourquoi le cerveau devient dépendant

C’est ce qu’explique La Recherche (n° 417) dans un long dossier.
Le magazine observe ainsi que, « maladie neurologique à part entière, l’addiction à un produit est, on le sait aujourd’hui, associée à des modifications cérébrales aboutissant à la recherche compulsive de drogues ».
Le mensuel note que « le « circuit de la récompense », à l’origine de l’état de plaisir, est endommagé, et un état de mal-être permanent s’installe. Mais surtout, les zones impliquées dans la prise de décisions et dans l’exécution de celles-ci sont atteintes : il devient de plus en plus difficile de contrôler la consommation, qui devient compulsive ».
La Recherche s’interroge : « Cette meilleure connaissance des mécanismes cérébraux permettra-t-elle de soigner véritablement les toxicomanes ? Ce n’est pas certain. En tout cas pas tout de suite ».
Revue de presse mediscoop@sante.net 21/03/2008

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- USA - Les abus dans l’enfance augmentent les risques de tabagisme

Le résultat d’une enquête représentative auprès de plus de 15 000 jeunes entre 16 et 22 ans aux États-Unis est sans appel : les jeunes adultes qui ont subi des coups ou un abus sexuel pendant leur enfance sont nettement plus nombreux à se tourner vers la cigarette et plus tôt que la moyenne.
Tous ces traumatismes vécus avant 12 ans augmentent le risque de tabagisme. En conséquence, ces personnes constituent un groupe à risques particulier pour la prévention du tabagisme.
Cette enquête étudie l’influence de la famille, des personnes du même âge, de l’école, du voisinage et de la commune sur le comportement des jeunes gens en matière de santé et de risques.
Résumé en anglais : http://www.jahonline.org/article/S1054-139X(07)00432-6/abstract
Source : Miguel E. Roberts et al., Association Between Trauma Exposure and Smoking in a Population-Based Sample of Young Adults, in : Journal of Adolescent Health 2008 ; 42 : 266-274 03/2008

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- France - La dépendance à la nicotine vient de loin

Des récepteurs de la nicotine présents dans des formes très anciennes de bactéries, c’est la surprenante découverte [1] qu’a faite Pierre-Jean Corringer, chercheur en neurosciences de l’Institut Pasteur [2] qui vient d’identifier un ancêtre bien lointain de ce type de protéines. « Nous avons longtemps cru que les récepteurs à la nicotine ne se trouvaient que dans certaines cellules du cerveau des espèces les plus évoluées. On vient de découvrir que ces récepteurs ont un ancêtre chez des cyanobactéries primitives [3] », annonce-t-il, enthousiaste.
À partir des séquences génomiques de diverses bactéries, son équipe a pu isoler pour la première fois des protéines homologues aux récepteurs de la nicotine qui sont responsables de la dépendance tabagique dans notre cerveau. Celles-ci ont même été retrouvées chez Gloeobacter violaceus, une cyanobactérie rudimentaire qui vivait sur notre terre bien avant l’apparition des premières espèces animales. Cette découverte inattendue montre l’existence d’un ancêtre bactérien des récepteurs nicotiniques, qui est apparu sous une forme très simple, et dont la structure chimique s’est progressivement complexifiée au cours de l’évolution du cerveau pour gérer les communications neuronales.
Les chercheurs le savent, les récepteurs de la nicotine sont constitués de cinq unités protéiques qui composent une structure en forme de pentagone organisée autour d’un canal ionique central qui traverse la membrane de la cellule. Ce « tunnel » – clé de voûte de la communication intercellulaire – permet à des ions spécifiques d’entrer et de sortir de la cellule. « Lorsqu’on fume, la nicotine atteint rapidement notre cerveau. Celle-ci se lie aux récepteurs spécifiques, provoquant l’ouverture de leur canal ionique, puis l’excitation de neurones particulièrement impliqués dans les circuits liés à la récompense », explique notre chercheur. Et de poursuivre, confiant sur les perspectives de sa découverte : « Le fait que la structure de ces protéines bactériennes soit remarquablement simplifiée ouvre des opportunités uniques pour comprendre les mécanismes moléculaires gouvernant les fonctions de ces récepteurs. En particulier, la technique qui consiste à cristalliser en trois dimensions la protéine pour analyser sa structure à l’échelle atomique est tout à fait réalisable. » En somme, la compréhension de la structure d’un ancêtre mènera, par « homologie », à celle du fonctionnement de nos propres récepteurs et de leur évolution. « Bien comprendre la structure et la fonction de ces récepteurs nous permettra par la suite d’intervenir plus aisément en tout ce qui concerne le développement des nouveaux traitements pour lutter contre le tabagisme. »

[1]. Laboratoire "Récepteurs et cognition" CNRS / Institut Pasteur
[2]. Nature, vol. 445, n° 7123, pp. 116-119, 4 janvier 2007.
[3]. Les cyanobactéries (Cyanobacteria), sont une sous-classe de bactéries. Elles étaient autrefois appelées algues bleues. Elles sont apparues il y a environ 3,8 milliards d’années et seraient à l’origine de l’expansion de la vie sur terre par leur production d’oxygène par photosynthèse.

Contact : Pierre-Jean Corringer, laboratoire « Récepteurs et cognition », Paris, pjcorrin@pasteur.fr
Alissar Cheaïb, Le journal du CNRS n° 208, /05/2007

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- France - Hôpital psychiatrique : la cigarette à la porte

Il fait froid, ce vendredi 26 janvier. Entre la salle fumeurs et le jardin, le choix est vite fait. La plupart des malades du centre psychiatrique Henri-Rousselle, à l’hôpital Sainte-Anne de Paris, préfèrent rester au chaud pour profiter de leur "sortie cigarette". Jeudi 1er février, quel que soit le temps, patients et personnel soignant n’auront plus le choix, ils devront aller dans le jardin clôturé qui jouxte le service. Cette perspective ne semble troubler personne. A peine quelques "Ah bon !" de la part de certains malades habitués au "local clopes".
Depuis mai 2004, la cigarette a déjà été bannie des chambres, des salles communes et des couloirs de ce pavillon de psychiatrie générale. Une révolution qui s’est effectuée "sans heurts ni résistances majeures", assure le psychiatre Michel Fouillet. Ce service apparaît comme une exception dans des structures où l’usage du tabac fait partie intégrante du quotidien des malades. S’il est un lieu où l’application de la nouvelle législation antitabac semble particulièrement difficile, c’est dans les hôpitaux psychiatriques.
Ces dernières semaines, le docteur Fouillet a été plusieurs fois sollicité par des confrères d’hôpitaux de province curieux de savoir comment il a procédé. "Notre démarche n’a été ni idéologique ni hygiénique", insiste le médecin. Une conjonction de facteurs a permis au projet d’aboutir : le ras-le-bol des agents de service face à la saleté engendrée par le tabagisme, des lettres de familles faisant part de leur étonnement face à la tolérance vis-à-vis du tabac, un pavillon rénové qui se détériorait à vue d’œil, une approche globale de la personne malade qui s’accommodait mal de l’absence de réflexion face à la dépendance tabagique.
"Avant, dès le matin, c’était clope sur clope, la salle commune était envahie de fumée, les sièges, le lino, tout était abîmé par des brûlures de cigarette, sans compter le problème des départs de feu dans les poubelles", se souvient Francine Magna, infirmière. "La salle commune était si enfumée qu’on avait du mal à repérer les patients", se rappelle sa collègue Aline Szabo, aide-soignante.
Il a fallu trois mois de réunions pour vaincre les craintes des personnels, parler avec les patients et mettre en place, avec l’aide d’un tabacologue, l’accès à des substituts nicotiniques (patchs et gommes) pour compenser l’effet de manque.
Médecins, infirmières et aides-soignantes redoutaient que la privation de cigarettes entraîne une plus grande agitation des malades et augmente leur sentiment d’angoisse et d’anxiété. Que la frustration engendre des passages à l’acte. "On craignait les coups", résume Mme Magna.

Cartouches troupe
D’autant que la cigarette a toujours été vécue comme un vecteur relationnel. Certains médecins faisaient valoir une atteinte à la liberté individuelle et la fin d’un plaisir pour leurs malades. "J’ai entendu beaucoup de conneries : "Ils n’ont que ça dans la vie", "C’est leur destin", "Ça les occupe", raconte le docteur Fouillet. Le tabac ne doit pas être un cache-misère institutionnel, nous n’avons pas à proposer à nos malades que la cigarette soit un recours à un non-investissement."
Longtemps, le tabac a eu droit de cité dans les unités psychiatriques. "Jusque dans les années 1990, on disposait de cartouches de cigarettes Troupe, comme à l’armée, qu’on distribuait aux patients. C’était un moyen d’entrer en contact avec le malade mais aussi un moyen de transaction pour obtenir une bonne conduite", se souviennent les infirmières. Puis les malades ont dû s’acheter leurs cigarettes ou se les faire apporter par leurs familles. Ils fumaient partout et tout le temps.
Depuis 2004, dans ce service de Sainte-Anne, les patients en unité ouverte doivent se rendre dans le jardin ou dans la salle fumeurs pour griller une cigarette. Quant à ceux de l’unité fermée (hospitalisés sous contrainte), leurs paquets et briquets sont désormais cachés dans des boîtes au poste de soins. Des "sorties tabac" sont organisées pour eux, environ six fois par jour, en fonction de leur état clinique et de la disponibilité du personnel. "Ces sorties font partie des soins. Ce sont des moments pendant lesquels on parle beaucoup avec les patients parce qu’on n’est ni appelé ni dérangé, témoigne Mme Magna. Nous ne sommes pas là pour que nos patients arrêtent de fumer mais pour faire respecter la loi."
Infirmières et aides-soignantes apprécient leur nouveau cadre de travail. "On a un service de psychiatrie propre et agréable", reconnaît l’une d’elles.
Elles n’ont dû faire face à aucune tension majeure. "Cela a été beaucoup plus facile que ce qu’on imaginait, on n’a pas eu besoin d’augmenter les traitements", assure Mme Magna. "C’est une expérience très positive qui a eu un effet fédérateur au sein de l’équipe", se félicite le docteur Fouillet.
Une démarche qui prouve, selon lui, qu’il faut "arrêter de toujours traiter la psychiatrie à part".
L’intégralité de cet article sur http://www.lemonde.fr/web/article/0,1-0@2-3238,36-861413,0.html

Sandrine Blanchard LE MONDE 30/01/07
Transmis par le Dr Christian Rigaud (F-89)

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- France - Comment la dépendance vient aux fumeurs

L’équipe du Pr Jean-Pierre Changeux (CNRS et Institut Pasteur), qui travaille sur les récepteurs à la nicotine, se distingue en proposant une élégante hypothèse « neurocomputationnelle », intégrant à la fois des processus neuronaux et comportementaux, pour expliquer la dépendance à la nicotine.
Cette hypothèse fait comprendre la persistance d’une action perçue comme nocive, alors qu’elle n’entraîne plus les sensations hédoniques du début, comme le tabagisme.
Le Dr Boris Gutkin, premier signataire de l’étude, explique que la dépendance à la nicotine serait liée à des effets persistants au niveau des voies dopaminergiques mésolimbiques via les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine.
Les études de modèles animaux pour le court terme et chez l’homme pour le long terme ont permis d’étudier le comportement addictif.
Au niveau cérébral, le phénomène de dépendance a pu être interprété : à court terme, les circuits comportementaux de la récompense (dopaminergiques mésolimbiques) sont recrutés. On commence à fumer en stimulant ces circuits dopaminergiques (aire ventro-tegmentale), sur lesquels la nicotine exerce un effet « en aigu » de potentialisation ; c’est la récompense.
Le maintien du comportement. Ensuite, le maintien du comportement est lié à l’augmentation du niveau de la dopamine, qui affecte un circuit responsable d’une forme d’« apprentissage d’une action sélectionnée » (localisé au niveau du dorso-striatum et de sa liaison au cortex).
Enfin, l’effet à long terme implique un processus inverse, qui s’oppose à l’accroissement de la signalisation de la dopamine.
Comme la dopamine est nécessaire à l’apprentissage, son absence tend à « geler » le comportement qui a été appris (le circuit perd sa plasticité). Le comportement se rigidifie, l’animal persiste à s’auto-administrer de la nicotine… et l’être humain reprend une cigarette. Pour faire remonter son niveau de dopamine et retrouver la plasticité de la circuiterie. Cette opposition domine l’ensemble des processus et l’aspect hédonique n’apparaît plus.
Rien n’est simple en matière d’addiction. De larges pans d’inconnues demeurent, en particulier pour comprendre la facilité avec laquelle la dépendance s’installe. L’animal semble incapable de « désapprendre » un comportement de prise de drogue (On n’oublie pas, on perd l’accès à certains circuits). Un ancien fumeur repenti continue à exécuter certains rituels.
Le modèle proposé par l’équipe pasteurienne a le mérite de mettre en cohérence un ensemble de données acquises par les très nombreux travaux accomplis sur ce terrain.
Les implications pratiques ne sont pas immédiates.
On peut s’attacher à restaurer la plasticité des circuits et des comportements en l’absence de la nicotine, et/ou l’acquisition d’un nouveau modèle de comportement. On sait de longue date que les thérapies fondées sur la punition ont fait la preuve de leur inefficacité.

Dr Bé. V. « Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne. 12/2006

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- USA - Un mystère résolu dans l’addiction à la nicotine

L’addiction à la nicotine résulte de sa fixation sur des récepteurs à l’acétylcholine (ACh) dans le cerveau, mais curieusement elle ne se fixe que très faiblement sur ces mêmes récepteurs dans le muscle. Des chercheurs ont percé l’énigme : la puissante fixation sur le récepteur cérébral est due à une interaction « cation-Pi » entre la nicotine et l’acide amine aromatique TrpB sur le récepteur, une interaction absente dans le muscle ; ceci tient à une forme subtilement différente du site de fixation, liée à une mutation ponctuelle près de TrpB. Cette découverte devrait guider le développement pharmacologique ciblant les récepteurs ACh cérébraux, pour diverses indications : aide à l’arrêt du tabagisme, Alzheimer, schizophrénie, autisme, etc.
La nicotine, présente dans le tabac, agit sur le cerveau et entraîne divers effets : diminution du stress, sensation de plaisir, amélioration de la cognition...
Les effets de la nicotine sont dus au fait qu’elle active, dans le cerveau, des récepteurs répondant à l’acétylcholine (ACh), les récepteurs dits acétylcholine nicotiniques. Il en existe 20 sous-types ; le sous-type alpha 4 bêta 2 est le plus fortement associé à l’addiction à la nicotine, et est ciblé par un médicament récemment développé pour l’aide au sevrage tabagique (varénicline).
Si la nicotine activait les récepteurs à l’acétylcholine trouvés dans le muscle (jonction neuromusculaire), le tabagisme causerait des contractions musculaires intolérables voire fatales.
Bien que les récepteurs à l’acétylcholine aient été considérablement étudiés, on ignore pourquoi la nicotine agit différemment sur les récepteurs Ach dans le cerveau et dans le muscle.
Une équipe dirigée par le Pr Dennis Dougherty (Institut Californien de Technologie, Pasadena) a maintenant résolu cette énigme.

Une interaction clé
« Nous montrons qu’au niveau des récepteurs cérébraux alpha 4 bêta 2 supposés sous-tendre l’addiction à la nicotine, la haute affinité pour la nicotine résulte d’une forte interaction cation-Pi avec un acide aminé aromatique, TrpB », notent Xiu et coll. qui publient leur étude dans la revue « Nature ».
« En revanche, la faible affinité pour la nicotine au récepteur Ach musculaire est largement due au fait que cette interaction clé est absente, même si les acides aminés du site de fixation, y compris l’acide aminé clé TrpB, sont identiques dans les récepteurs cérébraux et musculaires. »
Une autre interaction (non covalente) achève d’expliquer la fixation et l’action différentielle de la nicotine aux 2 récepteurs : « un pont d’hydrogène entre la nicotine et le squelette carbonyle du TrpB est faible dans le récepteur musculaire, mais bien plus fort dans le récepteur cérébral ».
Les chercheurs ont découvert qu’une mutation ponctuelle située près de l’acide aminé TrpB (résidu Lys sur les récepteurs cérébraux), à l’extérieur de la boite aromatique, apparaît influencer la forme du site de fixation, permettant à la nicotine d’interagir plus étroitement avec TrpB dans le récepteur cérébral que dans le récepteur musculaire.

Une piste dans le tabagisme, l’Alzheimer, la schizophrénie...
« En plus de résoudre un mystère chimique dans l’addiction à la nicotine, nos résultats peuvent guider les efforts de développement des médicaments qui ciblent des types spécifiques de récepteurs nicotiniques », déclarent les chercheurs.
Ceci concerne le développement de la pharmacothérapie pour l’aide au sevrage tabagique.
De plus, cibler les récepteurs à l’acétylcholine représente une voie thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la douleur, l’autisme, le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention, l’épilepsie et la dépression.

Dr Véronique Nguyen Le Quotidien du Médecin 04/03/2009
« Nature », 2/03/2009, Xiu et coll., DOI : 10.1038/nature07768.
Résumé en anglais : http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature07768.html

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- USA - Tabac et hyperactivité dans l’enfance

Le trouble hyperactivité/déficit attentionnel (THADA) est caractérisé non seulement par l’hyperactivité et l’inattention, mais également par l’impulsivité des patients qui en souffrent. Le THADA est associé à une augmentation du risque de toutes les addictions, même si les liens physiopathologiques entre THADA et abus de substance restent complexes.
Le THADA apparait généralement dans l’enfance, et sa symptomatologie diminue pour disparaitre dans 50 % des cas environ à l’âge adulte.
Une petite étude clinique a ainsi évalué 242 sujets alcoolo-dépendants ne présentant pas d’autre trouble mental, et notamment indemnes de THADA. Toutefois, 40 % de ces patients avaient présenté au moins un symptôme de THADA dans l’enfance, et près de 13 % avaient 6 symptômes de THADA dans l’enfance ou plus. Dans ce travail, les patients ayant des antécédents de symptômes de THADA dans l’enfance avaient un risque accru d’être devenue dépendants du tabac à l’âge adulte. Plus précisément, chaque symptôme de THADA supplémentaire dans l’enfance augmentait le risque de dépendance tabagique de 12 %, confirmant le rôle crucial des symptômes de THADA dans le risque de développer une addiction.

Heffner JL. et al. Nicotine Tob Res. 18/01/2010 [Epub ahead of print]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20083646

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- USA - Pas de pic nicotinique après chaque bouffée !

La nicotine s’accumule progressivement pendant plusieurs minutes dans le cerveau du fumeur plutôt que de former un pic après chaque bouffée, selon une étude qui pourrait suggérer de nouvelles façons d’aider à arrêter la cigarette.
Les scientifiques pensaient qu’un pic de nicotine se produisait dans le cerveau environ sept secondes après chaque bouffée, mais presque aucune mesure n’avait été réalisée jusqu’ici pour vérifier cette théorie, explique le Dr Jed Rose, auteur de l’étude, publiée lundi dans l’édition en ligne des "Annales de l’Académie nationale américaine des sciences" (PNAS : http://www.pnas.org).
"Nous avons été surpris de découvrir que le taux de capture était très différent de ce que l’on entend habituellement", a déclaré le Dr Rose, à la tête du Centre de recherche sur la nicotine et l’arrêt du tabagisme à l’université Duke, en Caroline du Nord.
Le Dr Rose a utilisé des scanners pour mesurer les niveaux de nicotine dans le cerveau de 13 fumeurs réguliers et de 10 personnes ne fumant qu’occasionnellement, signe qu’elles n’ont pas développé de dépendance à la nicotine. Résultat : les concentrations maximales étaient atteintes en trois à cinq minutes, et l’accumulation était plus lente chez les fumeurs réguliers que chez les occasionnels.
"Ce rythme plus lent vient du fait que la nicotine reste plus longtemps dans les poumons des fumeurs dépendants, ce qui pourrait être une conséquence des effets chroniques du tabac sur les poumons", souligne le Dr Rose.
"Maintenant que nous savons qu’il n’y pas ces pics", les chercheurs pourraient être mieux à même de développer de nouvelles stratégies pour aider les fumeurs, précise le chercheur, dont le laboratoire travaille par exemple sur un inhalateur permettant de délivrer une dose de nicotine sans aucune combustion. L’étude ne permet toutefois pas de comprendre pourquoi certains développent une dépendance à la cigarette et pas d’autres.
Les recherches ont été financées par les cigarettiers Philip Morris USA et Philip Morris International. Les chercheurs affirment que les deux sociétés n’ont joué aucun rôle dans la conception et la réalisation des études ni dans l’analyse des résultats.
L’étude confirme de précédents travaux du Dr Rose sur le taux de nicotine dans le sang, mais "ce qui compte vraiment c’est le cerveau", note le Dr Kenneth Perkins, professeur à l’université de Pittsburgh, qui étudie également l’addiction au tabac.
Les chercheurs pensaient qu’un effet essentiel du tabac était de procurer une dose de nicotine à chaque bouffée, explique le Dr Perkins. L’étude, à laquelle il n’a pas participé, montre que "c’est beaucoup plus progressif", ajoute-t-il.

Randolph Schmid The Canadian Press 9/03/2010

Les recherches ont été financées par les cigarettiers Philip Morris USA et Philip Morris International alors que doit-on penser ? (Ndlr)

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- France - Polémique sur les causes de la dépendance tabagique

Une étude relance la polémique sur les causes de la dépendance tabagique et l’efficacité des substituts à la nicotine.
Vous fumez et vous ne pouvez plus vous passer de cigarettes ? Vous connaissez donc mieux que personne l’insupportable sensation matinale de manque, la satisfaction ressentie dès la première inhalation et, peut-être, la honte de ne pouvoir rompre votre enchaînement nicotinique.
Pour autant vous ne savez rien, ou presque, de la cascade des évènements moléculaires que déclenche toute nouvelle consommation de tabac ; évènements qui s’installent au fil des années et qui s’opposent à toute tentative de sevrage. Rassurez-vous (ou pas) : les spécialistes de tabacologie n’en savent guère plus que vous. En dépit de l’ampleur considérable des conséquences sanitaires de la consommation de tabac, on est loin d’avoir décrypté tous les éléments qui conduisent à cette dépendance. Et plusieurs résultats récents établissent que les principales théories (centrées sur la nicotine) jusqu’ici élaborées pour comprendre ce qui se passe chez les fumeurs ne reflètent pas pleinement à la réalité biologique. Ce qui ne va pas sans susciter quelques solides et violentes polémiques.
Le dernier travail en date vient d’être publié aux États-Unis dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) des États-Unis. Il a été mené par un groupe de chercheurs dirigés par Pradeep K. Garg (Wake Forest University Baptist Medical Center, Winston-Salem). Ces chercheurs ont entrepris de mesurer la circulation sanguine de nicotine au sein du cerveau de fumeurs et de comparer les résultats obtenus chez des fumeurs dépendants et chez d’autres qui ne l’étaient pas.
Ce travail était très attendu dans la communauté scientifique spécialisée. Il s’agissait en effet, grâce aux techniques sophistiquées de l’imagerie cérébrale, de vérifier la justesse des théories les plus courantes cherchant à expliquer la dépendance des fumeurs à la nicotine. Ces théories postulent que cette dépendance est étroitement associée à une accumulation rapide de la nicotine dans le cerveau après inhalation de la fumée du tabac ainsi qu’à l’existence de « pics » de nicotine suivant chaque bouffée.
« Or la publication de nos collègues américains ne confirme nullement ces hypothèses, explique le Pr Jean-Pol Tassin, directeur de recherches à l’Inserm et spécialiste de neuropharmacologie. Au vu de ces résultats ces variations brutales de nicotine n’existent pas dans le cerveau des fumeurs. Il apparaît bien au contraire que les taux de nicotine augmentent régulièrement au fur et à mesure des inhalations de fumée. Qui plus est, l’accumulation de nicotine semble plus lente dans le cerveau des fumeurs dépendants comparés à ceux qui ne le sont pas. Ce phénomène tient vraisemblablement au fait que la nicotine est moins bien évacuée dans les poumons des fumeurs dépendants. Les auteurs de ce travail estiment d’ailleurs que ce serait là une raison qui pousserait les fumeurs dépendants à inhaler de plus grandes quantités de fumée à chaque bouffée ».
Pour ce spécialiste français de la neuropharmacologie de l’addiction ces résultats sont doublement intéressants. D’abord parce qu’ils montrent - point essentiel - que ce n’est pas le fait que le tabac soit fumé qui explique ses caractéristiques addictives. Ensuite parce qu’ils confirment une donnée majeure des difficultés rencontrées lors des tentatives de sevrage. « Ce n’est pas parce que les gommes ou les patchs à la nicotine ne sont pas donnés sous forme inhalée qu’ils sont si peu actifs, souligne le Pr Tassin. Cette dernière hypothèse est régulièrement présentée par ceux qui tentent d’expliquer que c’est la nicotine seule qui est responsable de tout et que les substituts sont ce que l’on peut faire de mieux en attendant des méthodes permettant d’inhaler la nicotine... »
Il s’agit là d’une question à fort potentiel polémique qui oppose radicalement certains spécialistes de neuropharmacologie (qui estiment que la nicotine ne peut véritablement aider au sevrage des fumeurs) aux praticiens de la lutte contre le tabac qui prescrivent des substituts à la nicotine pour, précisément, obtenir ce sevrage. Tout a commencé il y a quatre ans quand une équipe française de biologistes dirigée par Jean-Pol Tassin et Jacques Glowinski (Unité 114 de l’Inserm, Collège de France), annonçait dans les colonnes des PNAS avoir franchi une étape majeure dans la compréhension des bases moléculaires et neurologiques du phénomène de l’addiction.
Cette équipe démontrait, schématiquement, que le phénomène de l’addiction implique la participation de trois (en non d’une seule comme on le pensait jusqu’alors) molécules participant et modulant la transmission des informations de neurone à neurones (ou neuromodulateurs). Outre la dopamine (bien connue pour être directement impliquée dans les mécanismes de dépendance aux opiacés et aux psychostimulants), il fallait le concours de la noradrénaline et de la sérotonine, les trois molécules agissant comme les roues d’un engrenage déréglé, la dépendance s’installant lorsque chaque roue se met à tourner sans contrainte. L’intensité du plaisir, au moment de la prise de la drogue, résulte alors de la sensation fugace du rétablissement d’un fonctionnement harmonieux du système. Lorsque l’effet disparaît, le mécanisme se dérègle à nouveau, ce qui engendre des souffrances qui poussent à de nouvelles prises.
Poursuivant ses travaux le Pr Jean-Pol Tassin et son équipe déclenchait une vive polémique en annonçant dans le Journal of Neuroscience pourquoi les utilisateurs de patchs et de gommes à la nicotine recommencent à fumer dans plus de 80 % des cas. Ils expliquaient en substance que la nicotine seule n’agit pas au niveau cérébral comme peuvent le faire la cocaïne, les amphétamines, la morphine ou l’alcool. Pour obtenir le phénomène de découplage caractéristique de la dépendance il faut que la nicotine soit associée à d’autres substances présentes dans le tabac (comme les inhibiteurs des monoamines oxydases ou IMAO). Conclusion : n’étant pas à elle seule responsable de l’addiction, la nicotine ne peut donc être efficace comme produit de substitution au tabac.
« Ainsi, chez les candidats à l’arrêt du tabac, les gommes et les patchs sont efficaces au début du traitement, tant que les effets des IMAO persistent, résumait alors le Pr Tassin. Mais au bout de quelques semaines de sevrage, l’absence de tabac (et donc d’IMAO) la nicotine seule n’est plus un produit de substitution ». Cette découverte a ouvert de nouvelles pistes dans la stratégie dans la thérapie du sevrage.
Elle a aussi suscité l’ire des responsables de la Société Française de Tabacologie et de l’Alliance contre le Tabac qui n’ont pas supporté que l’on puisse remettre en cause l’efficacité clinique des substituts nicotiniques ; une efficacité établie selon eux « par des preuves scientifiques accumulées depuis 20 ans » et confirmée par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). La tolérance clinique de ces traitements est excellente. Leur utilisation augmente le taux de la réussite du sevrage d’environ 60 % par rapport au placebo quand ils sont pris en monothérapie à doses fixes (...). Les tabacologues et les responsables du contrôle du tabac encouragent vivement la recherche animale et clinique pouvant faire avancer les connaissances dans la compréhension et le traitement de la dépendance au tabac. Toutefois, pour la pratique clinique, il est évident que les résultats de centaines d’études validées donnant une certitude d’efficacité chez l’homme ont plus de poids que des hypothèses construites à partir de données expérimentales obtenues chez la souris. Et, in cauda venenum, ils ajoutaient : « La mise en cause du rôle de la nicotine dans la dépendance au tabac coïncide avec les intérêts de l’industrie du tabac qui a longtemps nié dans sa communication externe, que l’addiction à la nicotine était la cause principale du maintien de la consommation et du marché du tabac alors que ses documents internes prouvent qu’elle en avait pleinement conscience ».
En d’autres termes s’interroger et remettre en question, sur des bases expérimentales, le rôle central de la nicotine dans l’assuétude à la cigarette consisterait, ni plus ni moins, à rouler pour les multinationales du tabac.

Jean-Yves Nau Slate.fr 22/03/2010
http://www.slate.fr/story/18903/tabac-dependance-nicotine-nouveaux-mysteres

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- USA - Le tabagisme influencé par les chromosomes 8 et 19

Selon l’étude parue dans Nature Genetics, certains fumeurs sont porteurs d’une petite variation génétique sur leurs chromosomes 8 et 19.
Cette différence provoque chez eux une accoutumance plus forte au tabac et entraîne une augmentation du nombre de cigarettes fumées quotidiennement (autotitration à un niveau supérieur).
Ces personnes courent aussi un risque un peu plus élevé de développer un cancer du poumon.
L’auteur principal de ce travail (Furberg Helena) écrit que « fumer est mauvais pour la santé de tout un chacun. Mais c’est pire pour certains, et les découvertes actuelles renforcent notre capacité à identifier ces individus et à leur donner une bonne raison d’arrêter de fumer ».
Cette étude a été réalisée en partenariat avec le Réseau européen de l’épidémiologie génétique et la génomique (ENGAGE) et Oxford-GlaxoSmithKline (GSK-Ox).
Nature Genetics 25/04/2010
Résumé en anglais : http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.571.html et
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/abs/ng.571.html#/supplementary-information

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- France - Entretien avec Jean-Pol Tassin

Les composantes qui contribuent à entretenir le tabagisme sont multiples : il y a le plaisir, la nécessité – le tabac a des effets anxiolytiques – et bien sûr l’addiction. Dans la plupart des cas, les explications mélangent les trois, et on ne comprend rien. Reste que le principe de base, c’est l’addiction. Il faut d’abord comprendre le sens du mot. En vieux français, addiction désigne le fait de rembourser ses dettes. Être addict, dans le vocabulaire juridique, signifiait que vous avez été condamné à rembourser vos dettes par une contrainte par corps – vous deveniez esclave, en quelque sorte, pour régler la dette. Le mot français a traversé la Manche pour devenir en anglais to be addicted, et il nous est revenu sous la forme des « addictions ». Mais quel rapport entre « rembourser ses dettes » et être dépendant ? Il me semble que cette filiation a un sens. Le raisonnement est le suivant : vous avez eu du plaisir, vous avez pris de l’alcool, de l’héroïne, de la morphine, et maintenant que vous avez eu votre plaisir, vous avez contracté une dette envers le produit et vous devez la rembourser en continuant à le prendre. Il vous a donné du plaisir, en contrepartie, vous devez continuer à le prendre. Vous êtes pris dans le système.
Ce raisonnement n’est pas neurobiologique : il est littéraire ou relève des sciences sociales, mais il a une influence en neurobiologie. Les neurobiologistes se demandent « que font les drogues ? » Ils constatent qu’elles ont un point commun, semble-t-il, c’est de donner du plaisir. Elles le font en libérant un neurotransmetteur : la dopamine. Celle-ci, quand elle est libérée dans une zone cérébrale appelée le noyau accumbens2, active ce que l’on appelle le système de récompense – autrement dit, elle donne du plaisir. Ensuite, c’est elle qui va demander à ce que le produit continue à être consommé. Le raisonnement courant est donc le suivant : c’est la dérégulation des neurones à dopamine qui explique l’addiction.
Pour ma part, j’ai travaillé pendant 20 ans sur la dopamine en croyant à ce raisonnement. Petit à petit, j’ai compris que ce n’était pas la dopamine qui commande ce système : elle déclenche le plaisir, mais la véritable origine de l’addiction, ce sont des dérégulations qui se produisent en amont. Aujourd’hui, je travaille avec mon équipe dans cette nouvelle perspective. Il y a dans le cerveau des systèmes chargés de percevoir l’environnement.
Un premier système – noradrénergique – a pour fonction, le cas échéant, de le rendre intéressant, saillant.
Un deuxième système – sérotoninergique – est chargé de contrôler les impulsions : c’est un dispositif qui, chaque fois que vous avez très envie de quelque chose, sert à contrôler cette envie et à réguler les réponses.
Les deux systèmes sont liés et se contrôlent mutuellement : l’activation de l’un entraîne l’activation de l’autre, il y a un couplage entre eux. L’effet des drogues est d’activer simultanément les deux systèmes, ce qui crée du plaisir et donne une réponse neurobiologique. Quand les deux systèmes sont activés de façon simultanée, le lien qui existe entre les deux se défait. La personne qui a pris de la drogue de façon régulière est pour ainsi dire « découplée », c’est-à-dire qu’il n’y a plus de lien entre le désir et le contrôle : elle devient alors toxicomane dans la mesure où chaque événement émotionnel intense devient trop intense et entraîne une situation de craving, un besoin compulsif et maladif. Il me faut le produit, tout de suite, sinon, je suis très malheureux, parce que mon système de contrôle est hors jeu, il ne fonctionne plus en lien avec l’autre.
Fonctionnement neurobiologique du système de récompense
La noradrénaline et la sérotonine sont les deux grands neuromodulateurs qui contrôlent le cortex, qui lui-même contrôle le système dopaminergique. Tout repose donc sur ces trois modulateurs : noradrénaline, sérotonine, dopamine. La sérotonine et la noradrénaline sont en lien étroit. Ces voies sont bien connues : on sait comment elles communiquent et quels récepteurs sont concernés. Si on bloque ces deux voies en bloquant ces récepteurs, on a beau administrer à l’animal de l’alcool, de la morphine, de l’amphétamine ou de la cocaïne, il ne se produit pas de découplage. Le simple fait de protéger ce système de communication juste avant de donner la drogue empêche le phénomène de se mettre en place (encadré ci-dessous). Même dans le cas de l’alcool, cette petite molécule qui produit un si grand nombre d’effets dans le cerveau, il suffit de bloquer deux récepteurs pour qu’il perde ses propriétés.
L’addiction est-elle une maladie du cerveau ?
Oui, je suis d’accord. J’ajouterai que, du point de vue neurobiologique, elle est la conséquence de l’activation répétée de deux systèmes qui normalement sont liés et qui perdent ce lien. J’utilise la métaphore suivante : la noradrénaline est un coureur de sprint et la sérotonine un coureur de fond. Ces deux coureurs tournent sur un stade et sont reliés par un fil. Au coup de feu, le sprinter se met à courir et le coureur de fond le ralentit, le sprinter se fatigue mais le coureur de fond continue et tire à son tour le sprinter. Quand vous prenez de la drogue vous faites courir les deux coureurs ensemble, à la même vitesse : vous les synchronisez. Une fois synchronisés, ils n’ont plus de raison d’avoir un lien puisqu’ils tournent ensemble. Si vous rééditez régulièrement cette opération, notamment parce que vous y trouvez du plaisir, vous faites disparaître le lien originel. Lorsque le lien est défait, vous ne pouvez plus réassocier les coureurs : ils continuent à tourner chacun à leur vitesse, de façon complètement désynchronisée. Et s’il y a un coup de feu, la noradrénaline se remet à sprinter, tandis que la sérotonine poursuit à son rythme, etc.
Dans ce modèle, une fois que le fil est rompu, vous êtes découplé, à vie, semble-t-il, et vous êtes découplé indépendamment du produit qui a induit cette situation. Autrement dit, la morphine va vous soulager même si vous êtes cocaïnomane. Et de même, on le vérifie, la cocaïne soulage l’héroïnomane. Il y a un croisement spectaculaire. Pour supporter le manque, quand vous êtes morphinomane, ce qui donne des sensations intenses, vous allez prendre de l’alcool. De même, l’alcool va devenir la cicatrice de l’héroïnomanie. Les toxicomanes héroïnomanes vont finir alcooliques.
En résumé, voici donc le nouveau concept de la pharmacodépendance que nous avons proposé : les drogues découplent les neurones noradrénergiques et sérotoninergiques, ces derniers devenant autonomes et hyper-réactifs. Le toxicomane sevré est alors hyper-sensible aux émotions, et la drogue, en recréant la situation qui a donné lieu au découplage, devient une source de soulagement temporaire. On démontre cette dissociation pour l’alcool, pour la morphine, l’héroïne, l’amphétamine, la cocaïne. Tous ces produits entraînent la dissociation. Reste la nicotine. Or justement, quand on étudie le cas de la nicotine, on s’aperçoit qu’elle ne produit pas cet effet.
La nicotine n’est pas la cause de la dépendance au tabac
La nicotine ne déclenche pas ce découplage. Cela explique pourquoi, depuis des années, tous les modèles animaux sur la nicotine sont inopérants ou fonctionnent de façon très médiocre : mettez de l’amphétamine, l’animal se met à courir, mettez de la nicotine, il ne bouge pas. Donnez de l’amphétamine en auto-administration, l’animal réagit très activement ; avec la nicotine, c’est très difficile. Toutes les expériences avec la nicotine sont mauvaises. Mais les chercheurs insistent, parce qu’ils croient à leur modèle et sont persuadés qu’il doit s’appliquer à la nicotine. Ils pensent que l’échec ne contredit pas le noyau de leur thèse, mais doit être lié à des facteurs annexes et secondaires. Donc ils font des centaines d’expériences pour montrer que dans certaines conditions, en faisant attention à certains éléments, etc., on arrive quand même à obtenir un résultat. Je pense qu’il s’agit d’un biais. Pour ma part, je constate que l’administration de nicotine chez l’animal ne produit pas les effets prédits par le modèle courant de l’addiction.
En 1995, Yvan Berlin, pour étudier l’effet des antidépresseurs, mène une étude comparant un groupe de sujets recevant des antidépresseurs avec un groupe de contrôle qui n’en reçoit pas. Il s’appuie sur la mesure d’un métabolite dans les urines. Les résultats sont inattendus : dans le groupe de contrôle, sur environ 50 sujets, 25 ont un taux de 100 et 25 ont des taux de 50. Perplexe, il cherche comment expliquer cette anomalie, recherche des biais dans le recrutement de ses sujets, etc., pour s’apercevoir finalement qu’il n’y a qu’un seul paramètre qu’on puisse corréler avec ces résultats, c’est le fait que les sujets sont fumeurs ou non. Mais ce n’est pas la nicotine qui explique cette différence de concentration. Or parmi les 3 000 constituants présents dans le tabac, il y a des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les IMAO, qui semblent avoir un rôle important. Berlin identifie ces inhibiteurs de la monoamine-oxydase comme étant à l’origine des effets qu’il a constatés. Voilà l’état des lieux au moment où mon équipe se met à travailler sur cette question. Il y a la nicotine qui au niveau expérimental ne marche pas comme le prédit le modèle dominant, il y a la présence simultanée dans le tabac de nicotine et d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase et le fait que le tabac est un produit au potentiel addictif particulièrement élevé. Dans le classement du potentiel addictif, le tabac arrive en tête, suivi par l’héroïne, la cocaïne, l’amphétamine et l’alcool, etc. Le tabac produit un taux d’addiction de 22 %.
Donc 22 % des fumeurs sont fortement dépendants ?
En réalité, c’est un peu plus complexe. 90 % des fumeurs réguliers sont dépendants, mais 22 % de la population, c’est-à-dire des gens qui ont essayé de fumer une fois dans leur vie, sont devenus dépendants. C’est considérable. Pour l’alcool, suivant les études, c’est entre 2 et 8 %.
Cette addiction n’est pas le produit de la nicotine à elle seule. Nous avons essayé sans succès de produire avec la nicotine l’effet de découplage dont j’ai parlé. De même, avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase pris isolément, le découplage ne se produit pas. En revanche, quand on associe les deux, ça marche.
Autrement dit, pour que la nicotine produise effectivement l’addiction, il faut lui associer soit des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, soit des produits qui ont la même action. En cherchant à identifier l’action des IMAO, nous avons découvert qu’ils modifiaient un récepteur dans le cerveau. Nous avons modifié ce récepteur avec un produit très spécifique qui se fixe uniquement sur ce récepteur, puis nous avons injecté de la nicotine : et cette fois, le découplage s’est produit. Du coup, on a un produit de substitution qui devient efficace.
Il y avait déjà les patchs de nicotine
La nicotine à elle seule, en patch ou en chewing-gum, n’empêche pas les fumeurs de continuer à fumer : 84 % des gens qui prennent un patch rechutent dans l’année qui suit, alors que sans patch, c’est de l’ordre de 90 % – la différence est minime. Les premières rechutes interviennent très vite, au bout de quelques semaines. Nous disons que pour arriver à ce que la nicotine devienne un produit de substitution effectif, il faut l’associer à un autre produit qui va modifier le récepteur en question, qui en fait protège de l’addiction. Cette solution est très efficace sur les animaux [3].
Est-ce un moyen de faire disparaître la dépendance ?
Ce serait sans doute un moyen de supporter l’addiction, donc de supporter les conséquences de la prise répétée de drogues. Notre hypothèse est la suivante : la prise d’opiacés, d’alcool ou de tabac produit le même effet sur le cerveau, et induit un même état de dépendance. Si vous vous êtes habitué à prendre de la morphine, vous avez tendance à rechercher ce produit. Mais si on vous en donne un autre qui fait le même effet, très vite, vous serez capable de le substituer au premier. Ce n’est pas le produit lui-même – la morphine – qui vous est devenu indispensable : ce que vous cherchez, c’est à recoupler artificiellement les systèmes. Donc, si vous trouvez un produit qui opère artificiellement ce recouplage, chaque fois que vous êtes dans cet état désagréable de manque, vous prenez ce produit et le manque disparaît.
Le produit n’a donc pas une très grande importance : ce qui compte, c’est l’addiction elle-même ?
Le produit a une importance du point de vue du potentiel addictif, c’est-à-dire qu’il va permettre plus ou moins facilement le découplage. Pourquoi ? Prenons l’exemple du tabac. C’est un découplant puissant, mais il présente l’avantage de ne pas modifier l’état de conscience. On peut fumer beaucoup sans que cela nuise à la vie sociale : on peut continuer à travailler, à conduire, etc. Et il n’y a pas d’overdose. Mais le découplage se produit malgré tout. Au contraire, une personne socialement intégrée qui commence à prendre de la morphine ne peut pas continuer à vivre normalement. De même, l’alcool produit un état d’ébriété permanent et catastrophique. Le tabac permet de continuer à vivre normalement.
Ce qui explique aussi qu’il soit normalisé ou banalisé dans l’usage social.
Et le cannabis ?
Le cannabis, lui ne découple pas. Tout comme la nicotine, le tétrahydrocannabinol, l’un des principes actifs du cannabis, ne produit pas de découplage, donc pas de dépendance, chez les animaux. On le sait depuis longtemps et malgré tout, certains chercheurs continuent s’employer à prouver le contraire et essayent de rendre les animaux dépendants au tétrahydrocannabinol.
On n’est pas addict au cannabis, mais en France où l’on prend du cannabis mélangé avec du tabac, on découple à cause du tabac. On croit être addict au cannabis, mais en fait on l’est au tabac. C’est le tabac qui a créé le découplage et le cannabis qui permet de supporter le manque. L’alcool a le même effet : ajouté au tétrahydrocannabinol du cannabis, il produit un fort découplage.
Est-ce un effet temporaire ou peut-on se débarrasser de la dépendance ?
Pour l’instant, nos données suggèrent qu’une fois qu’un animal est découplé, il ne se recouple jamais. Même privé de drogues pendant six mois, il est toujours découplé. Le découplage semble irréversible. Cela correspond à ce que disent les cliniciens et les fumeurs eux-mêmes : « j’ai arrêté depuis 10 ans et je sais très bien que si je reprends une cigarette, je repars ». C’est exactement le symptôme. Nous recherchons actuellement un moyen pharmacologique ou comportemental de « recoupler » et d’annuler en quelque sorte la dépendance. Mais ce n’est pas forcément indispensable. Il faudrait au moins parvenir à donner à la personne qui se trouve en état de manque – c’est un état psychique et non physique – le moyen de supporter ce manque lorsqu’il se manifeste, c’est-à-dire pendant un temps très bref, de l’ordre de quelques minutes. C’est effectivement ce que peut faire notre produit. Les effets sur l’animal sont spectaculaires. Le nouveau modèle explique beaucoup de phénomènes et devrait permettre aussi de trouver des remèdes.
À quel terme ces recherches peuvent-elles porter leurs fruits ?
Nous avons déposé un brevet. Il faut désormais que les laboratoires pharmaceutiques acceptent de faire des tests toxicologiques, et d’engager les procédures qui permettent de développer un médicament. Il faut environ cinq ans pour y parvenir. La négociation avec les laboratoires pharmaceutiques est difficile parce que, dans la mesure où le maintien du brevet est coûteux, leur intérêt est d’attendre quelques années : aussitôt que nous cesserons de payer, ils pourront récupérer le brevet pour l’exploiter sans rien nous verser.
Les pouvoirs publics n’ont-ils pas intérêt à vous soutenir ?
Sans doute, mais la procédure semble peu compatible avec l’intervention des pouvoirs publics. Nous avons eu des contacts avec M. Apaire, l’actuel président de la MILDT, mais ils n’ont pas abouti : les modalités de l’action des pouvoirs publics dans ce domaine semblent complexes et malaisées.
Travaillez-vous directement sur les remèdes ?
Il faut des partenaires car cela dépasse le cadre de la recherche. Il se trouve que le remède existe potentiellement. Par une coïncidence étonnante, j’ai collaboré avec un laboratoire qui travaille sur un analgésique extrêmement puissant, plus puissant que la morphine. Ce laboratoire a demandé à mon équipe de mener des expérimentations sur cette molécule. Nous l’avons testée sur l’animal. Or ce produit, combiné à la nicotine, donne exactement l’effet que nous recherchons. C’est donc potentiellement la base d’un produit de substitution au tabac. Malheureusement, en marketing, l’expérience montre qu’on ne peut pas avoir du succès avec un produit si on lui donne deux objectifs différents. Le laboratoire qui l’a développé devra choisir. De plus, il reste à tester la toxicologie de ces produits, ce qui est coûteux en temps, en énergie, et surtout en argent. Mais ce n’est pas le seul produit possible.
Un espoir pour trouver des remèdes à l’addiction
J’en suis convaincu depuis deux ou trois ans. Auparavant, je pensais que c’était impossible, parce que je m’en tenais au raisonnement courant : à partir du moment, où le produit intervient sur les phénomènes d’addiction, il déclenche une modification du circuit de la récompense, donc il est toxique par lui-même. Ce raisonnement et celui de la très grande majorité des chercheurs, mais il est faux. Or il est difficile de revenir sur des modes de pensée qu’on utilise depuis très longtemps.
À vous entendre, il semble qu’il y ait de fortes résistances au changement : on préfère compliquer le modèle existant – à la manière, peut-être, des épicycles de l’astronomie ptolémaïque –, mais il reste dominant. En 2009, l’Agence nationale de la recherche a affecté 300 000 € à des recherches sur l’« étude du rôle de la dopamine dans l’addiction à la nicotine ». N’est-ce pas le signe que ce programme de recherche reste toujours productif ?
Ces recherches reposent sur l’hypothèse que l’acétylcholine, donc la nicotine, contrôle la dopamine et joue par conséquent un rôle déterminant. Or il a été démontré que ce lien entre nicotine et dopamine n’était pas effectif. Quand on donne de la nicotine aux animaux, on a beaucoup de mal à obtenir un effet addictif. Pour y parvenir, on est obligé d’injecter la nicotine directement dans le cerveau, dans l’aire tegmentale ventrale qui est le centre concerné. Dans ces conditions, les animaux sont sensibles et réagissent. En fait, on est obligé de court-circuiter les circuits normaux d’exposition à la nicotine. À partir de là, on développe un ensemble de techniques (virus, vecteurs géniques, etc.) et d’observations, mais on est loin des processus qui se déroulent dans la réalité et qu’on pourrait comparer aux conditions normales d’exposition à la nicotine chez le fumeur.
Y a t-il des travaux convergents avec les vôtres ?
De plus en plus de gens se mettent à travailler dans la même direction, mais il y a aussi beaucoup de résistances, ou au moins d’inertie. Moi-même, j’ai mis 15 ans à changer de point de vue. J’ai d’abord travaillé sur la dopamine. J’ai fait partie des précurseurs dans ce domaine, entre 1980 et 1990. En résumé, à l’origine, dans les années 1960, Jacques Glowinski [4] a fait des expériences aux États-Unis. Il a montré qu’il y a de la dopamine dans le cerveau et qu’elle joue un rôle important. Quelques années plus tard, un chercheur nommé Hornykiewicz a mis en évidence un lien entre la maladie de Parkinson et une dégénérescence de la dopamine. En 1973, une équipe du laboratoire de Jacques Glowinski montre que non seulement il existe des voies dopaminergiques sous-corticales, qui ont notamment un rôle dans la motricité, mais qu’en plus, il existe une voie qui pénètre dans le cortex. Le système dopaminergique devenait très important. Avec la mise en évidence de voies corticales, on pouvait penser que la dopamine intervient dans la schizophrénie, dans la psychose, les dépressions, etc. Pour ma part, j’ai travaillé sur la hiérarchie que crée la dopamine entre le cortex et le sous-cortex, en utilisant des produits comme l’amphétamine, qui libère la dopamine, et qui ne m’intéressait pas en tant que drogue mais seulement en tant que produit pharmacologique. J’ai poursuivi dans cette direction pendant une douzaine d’années.
En 1990, j’ai été contacté par la Mildt qui m’a demandé de travailler sur la cocaïne et sur les drogues. J’ai accepté parce que les processus incriminés étaient liés à la dopamine. J’ai donc travaillé sur les drogues, et petit à petit, je me suis aperçu que mon modèle fondé sur la dopamine ne marchait pas. Il ne permet pas d’expliquer les situations d’addictions. Les résultats sont toujours négatifs. C’est en 1994 que j’ai commencé à m’apercevoir des insuffisances du modèle. D’autres chercheurs étaient arrivés au même constat : par exemple, en 1992, une équipe américaine l’a montré clairement – mais le chercheur a conclu que sa technique était probablement à revoir… Après l’amphétamine, il a refait la même expérience avec la cocaïne, avec les mêmes résultats négatifs. Sa conclusion était à chaque fois qu’il fallait changer de méthode. Il considérait, en somme, que si on ne parvenait pas à montrer que la dopamine est en cause, c’est qu’on s’était trompé.
Difficile de sacrifier le modèle dominant...
Il faut ajouter un point assez piquant. Toutes les drogues ont une action liée à la dopamine : on le sait depuis 1988 [5]. Mais il reste à montrer le mode d’action de chaque drogue. Dans le cas de la cocaïne, il faut donc expliquer selon quelles modalités elle produit une libération de dopamine. L’explication est que la dopamine quand elle est libérée, est ré-aspirée par le neurone qui la libère : c’est le phénomène de recapture. Or on a montré que la cocaïne bloque la recapture, ce qui conduit à une augmentation de la concentration de dopamine à l’extérieur de la cellule.
En 1996, une équipe franco-américaine a fabriqué des animaux dépourvus de système de recapture de la dopamine. Ces animaux ont des taux de dopamine chroniquement très élevés. Ils sont très excités et normalement, ils ne devraient plus être sensibles à la cocaïne puisque le site sur lequel agit la cocaïne est précisément ce système de recapture qui a disparu. Mais lorsque, dans une expérimentation de 1998, on a donné de la cocaïne à ces animaux, ils sont devenus rapidement dépendants. La réponse des chercheurs, toujours aussi confiants dans leur modèle à base de dopamine a été la suivante : la mutation a probablement entraîné la mise en place de phénomènes de compensation qu’il faut étudier…
Le modèle de référence, c’est l’auto-administration. Cela consiste à installer un dispositif d’auto-injection que l’animal déclenche lui-même : le produit est délivré lorsque l’animal appuie sur une pédale ou met son museau dans un trou. Selon le modèle, tout produit qui déclenche de l’auto-administration est un produit qui engendre de l’addiction. Or si l’on s’en tient aux critères de l’auto-administration, on s’aperçoit que seuls 15 % des animaux qui s’auto-administrent le produit sont vraiment dépendants. C’est une petite minorité : 85 % ne sont pas dépendants. Cela montre que l’auto-administration est une récompense qui procure du plaisir à l’animal ; mais la dépendance, c’est autre chose. En fait, on peut être dépendant d’un produit qui ne procure pas de plaisir. Le tabac, par exemple, procure un plaisir très faible mais induit une forte dépendance. On peut aussi n’être pas dépendant de quelque chose qui procure beaucoup de plaisir. La sexualité donne un plaisir intense, elle devrait induire de nombreuses dépendances : ce n’est pas le cas. Pour la nourriture non plus. Tout ce qui donne un plaisir intense n’induit pas forcément la dépendance. Donc l’idée ancienne que la dépendance est liée au plaisir doit être remise en question. Elle n’est pas complètement fausse, mais le système dopaminergique n’est pas seul en cause. Pour obtenir l’activation de la dopamine, qui va créer le plaisir, il faut une activation du système noradrénaline et sérotonine. Il y a donc un lien entre le découplage et l’activation de la dopamine. Mais l’activation de l’un des deux transmetteurs suffit : le découplage peut se produire aussi sans que la dopamine soit activée.
Il faut retenir que 99 % des cellules du cerveau servent à communiquer, et moins de 1 % décident des structures importantes à un moment donné. Ce ne sont pas les mêmes structures qui sont activées si vous courez, ou si vous pensez. Ces 1 % sont des modulateurs. Ils sont peu nombreux. Dopamine, noradrénaline et sérotonine en font partie. C’est sur eux qu’agissent tous les produits qui modifient le psychisme : antidépresseurs, antipsychotiques ou drogues. Et sur les 100 milliards de neurones que comporte le cerveau, 100 000 suffisent pour modifier les activités psychiques. Lorsqu’on travaille sur la cognition – la conscience, la connaissance, etc. – il faut évidemment avoir des modulateurs pour pouvoir faire travailler le cortex qui lui, effectue l’activité.
Vous dépassez la question du tabac : il s’agit de la structure générale du cerveau
Il s’agit aussi du fonctionnement conscient et inconscient. En effet, ces modulateurs modifient les équilibres entre les structures. Dans certains cas, ils vont activer des structures sous-corticales qui ne vous permettent pas d’avoir accès à la conscience, mais qui vous font tout de même faire des choses : vous êtes mu par des désirs ou des décisions qui ne sont pas d’ordre cognitif, qui ne sont pas traités logiquement, mais qui sont liés malgré tout à votre fonctionnement mental. Ici, on est à la frontière entre le conscient et l’inconscient, on s’approche du terrain de la psychanalyse. Comment établir le lien entre ces modulateurs, la conscience, l’inconscient et la psychanalyse ? Cette question me passionne. Les drogues constituent à cet égard un modèle de choix qui permet d’obtenir chez l’animal des connaissances sur ces interactions.
Vos résultats intéressent directement les psychiatres
Je les rencontre souvent. Un laboratoire m’a proposé d’exposer ces travaux, et j’ai été invité dans une douzaine de villes pour des rencontres avec les psychiatres. Ils sont généralement passionnés. Mais ces résultats sont récents : la première publication dans la revue américaine PNAS6 date de 2006. Il faut du temps pour que ces idées mûrissent et fassent leur chemin. D’autant plus que les modèles fondés sur la dopamine ont littéralement envahi la neurobiologie, non seulement pour expliquer l’addiction, mais aussi la schizophrénie, la dépression, la maladie de Parkinson, etc. Il est difficile d’imposer des modèles divergents dans un contexte totalement dominé par la dopamine. On peut donc comprendre qu’un chercheur ne parvienne pas à changer d’attitude au bout d’une heure de conférence – même s’il a été convaincu. Il faut changer tous ses raisonnements, ses modèles.
Votre solution est-elle extensible aux autres formes d’addiction ? Même à des comportements ?
Elle est potentiellement valable pour toute forme d’état d’addiction. Pour les comportements, comme l’addiction au jeu par exemple, c’est autre chose. On a tendance à parler de la pathologie du jeu en supposant que le joueur est arrivé dans un casino un jour où tout allait bien, qu’il s’est mis à jouer et est devenu dépendant du jeu. En réalité, cette image est fausse : quand on étudie les joueurs pathologiques, on s’aperçoit que 60 % d’entre eux sont tabaco-dépendants, 60 % sont alcoolo-dépendants. Ce sont des gens chez qui le découplage s’est produit antérieurement. Lorsqu’ils arrivent au casino, le jeu devient l’équivalent d’un substrat qui les soulage. Donc il n’y a pas exactement d’addiction à des comportements : en fait, vous utilisez le comportement pour vous soulager d’une addiction qui a été créée par ailleurs, soit au moyen de produits pharmacologiques, soit à la suite d’un découplage lié à votre histoire, à un épisode biographique. L’inceste, par exemple, est typiquement un événement qui entraîne un stress violent et intense, souvent chronique, et qui peut créer le découplage. La jeune fille victime d’inceste a toutes les chances d’être particulièrement vulnérable à la dépendance à toutes les substances addictives : tabac, alcool, morphine, etc. La vulnérabilité est très variable selon les gens, sur une échelle de 0 à 100. Certains peuvent prendre de la cocaïne ou de la morphine plusieurs fois et s’arrêter du jour au lendemain. D’autres deviennent dépendant tout de suite. On le vérifie aussi chez l’animal : certains individus sont résistants au découplage. Cette variabilité a beaucoup préoccupé les chercheurs ces dix dernières années. La seule explication, c’est l’histoire de l’individu. À la naissance, le couplage n’existe pas. Il se met en place dans les 12 ou 15 premières années, je pense que les dernières étapes interviennent pendant la puberté. C’est à se moment-là que des vulnérabilités apparaissent, en fonction de l’histoire de l’individu et de son patrimoine génétique.
Les aspects émotionnels et affectifs jouent un rôle important ?
Ils sont déterminants. Il arrive de temps en temps que des animaux soient déjà découplés en arrivant au laboratoire, donc très jeunes. Il est difficile de dire ce qui leur est arrivé, mais ils ont probablement subi des « traumatismes » : manque d’eau, chaleur, etc., qui les ont rendu vulnérables. On ne peut pratiquement pas travailler avec ces animaux parce qu’ils sont déjà dans une situation de fragilité. Cela montre que la drogue n’est pas le seul moyen d’induire ce découplage – c’est simplement un moyen idéal pour le neurobiologiste, parce que c’est un instrument expérimental puissant et facile à utiliser – quatre injections suffisent.
Cela laisse entrevoir des perspectives pour d’autres situations que la dépendance à des drogues ?
Des perspectives et aussi des murs, puisque nous sommes confrontés au caractère irréversible du phénomène. Cela n’apparaît pas comme une lésion, dans la mesure où le cerveau n’est pas abîmé, les neurones sont toujours là. Ce sont les contacts entre les neurones qui se sont défaits, ou qui ne se sont pas mis en place comme ils auraient dû, et il n’y a pas de moyen de les restaurer, pour l’instant.
Quant aux drogues, l’idéal serait de disposer de produits non toxiques qui permettent de compenser le manque que l’on crée en les consommant ou en fumant. Mais il semble difficile de les éradiquer, puisque visiblement, l’homme a besoin d’une sorte de béquille.
En soi, ce n’est pas répréhensible. Le problème vient des effets massivement mortels : plus de 60 000 morts par an liés au tabac en France. L’industrie du tabac a le mauvais rôle : on lui reproche d’agir avec cynisme et de tout faire pour créer de la dépendance.
C’est certain, mais il faut ajouter que le tabac a aussi d’autres fonctions, qui ne sont pas simplement liées à l’addiction : il y a un hédonisme lié au tabac, assez évident dans le cas du cigare, par exemple, il y a aussi un effet anxiolytique indiscutable, qui chez certaines personnes devient vite indispensable, à la fois parce qu’ils sont anxieux, et parce qu’ils sont dépendants…
Concernant les industriels du tabac, je les connais pour avoir été contacté par eux à l’époque où je travaillais pour la Mildt. Ils ont financé mon laboratoire. Les cigarettiers ont évidemment mauvaise presse. Mais ils sont dans leur rôle en essayant de fidéliser leurs consommateurs, avec les effets que l’on sait aujourd’hui – mais avant que cette nocivité soit avérée, il n’y avait rien à redire. On peut dire que les cigarettiers, en cherchant à fidéliser et à augmenter leur clientèle, ont produit une véritable addiction pathologique, mais en quelque sorte sans le vouloir, et à partir d’un modèle erroné. Ils ont toujours cherché à produire les cigarettes les plus agréables possibles, avec l’idée que c’est ce qui fidéliserait les fumeurs, parce qu’ils faisaient le lien entre plaisir et addiction. De ce fait, on leur prête parfois de fausses intentions. Par exemple on dit qu’ils mettent de l’ammoniac dans les cigarettes pour rendre les fumeurs plus dépendants. En réalité, au départ, ce n’est pas du tout pour cette raison. Ils veulent obtenir un goût agréable. Pour ce faire, ils utilisent trois produits importants : le sucrose, le miel et le chocolat. Ces trois produits sont sucrés, or la combustion du sucre entraîne la formation d’acétaldéhyde, qui se trouve être l’un des IMAO les plus puissants qui soient. Avec ces additifs, sans le savoir et sans d’ailleurs que personne puisse le savoir, puisqu’il n’existait pas de recherche sur ce sujet auparavant, ils renforçaient la dépendance. Ils pensaient augmenter leurs ventes parce qu’ils amélioraient le goût de leurs cigarettes – ce qui est en réalité sans lien direct avec l’addiction – et si les ventes n’avaient pas suivi, ils auraient sans doute abandonné pour explorer d’autres pistes. Mais ils se sont aperçus qu’avec ces additifs, qui avaient été sélectionnés en amont par des tests marketing, la consommation de cigarettes avait tendance à augmenter. En fait, ils augmentaient l’addiction, et c’est ce qui explique la hausse des ventes.
Ils ont aussi essayé d’ajouter de la nicotine, mais sans succès : les effets sont plutôt désagréables. En augmentant la nicotine, on crée une aversion – de même que si l’on augmente excessivement le taux d’ammoniac. Mais ce dont on ne parle jamais, c’est le sucrose, le miel et le chocolat – alors que ce sont eux les coupables. Il y a plus de 800 composés dans les cigarettes, et ils ont rajouté ces trois substances. Évidemment, si on reste sur le modèle de la dopamine, c’est anodin – un simple élément gustatif. En réalité, ces sucres en brûlant produisent de l’acétaldéhyde, donc des IMAO. Les travaux sur les IMAO et l’addiction datent de 1995. En 1998, des chercheurs américains ont constaté dans le cerveau des fumeurs une baisse du taux de monoamine-oxydase. Après quelques années de flottement, notre équipe découvre en 2003 que les IMAO modifient chez l’animal la réponse à la nicotine. Et il faut attendre 2004 et 2006 pour constater que les IMAO agissent par l’intermédiaire de la sérotonine, etc. En janvier 2009 nous publions un article indiquant que sans IMAO, la nicotine ne produit pas de découplage. Il a donc fallu quatorze ans de tâtonnements, entre 1995 et 2009, pour aboutir à ce résultat, et il faudra probablement encore cinq ans pour que les gens qui travaillent sur la nicotine et la dopamine acceptent de reconnaître les insuffisances de leur modèle – qui reste dominant pour l’instant parmi les experts, comme en témoigne le montant des financements accordés par l’ANR.
Vos travaux représentent-ils une menace pour les cigarettiers ?
Potentiellement oui, si nous aboutissons à des produits qui aident à se passer de la cigarette. En théorie, les gens dépendants, malades, essoufflés auront la possibilité de s’arrêter. Les fumeurs occasionnels continueront à fumer après le dîner mais globalement le marché pourrait se restreindre. Quand nos résultats ont été publiés, en janvier 2009, nous indiquions que les patchs et les chewing-gums n’étaient pas très utiles. Les cigarettiers n’ont rien dit, en revanche beaucoup de tabacologues ont protesté. Ils savent que ces produits sont peu efficaces, mais ils sont la seule aide au sevrage qu’ils peuvent proposer aux patients – leur seul espoir. Un espoir qui n’est pas forcément suffisant, mais qui rend les choses plus difficiles encore s’il vient à manquer.
C’est une espèce de placebo ?
C’est une sorte de placebo qui paraît justifié quand on pense que la nicotine est le principe de l’addiction au tabac. Pour certains, c’est une aide efficace, mais le taux de rechute reste très élevé. Pour l’expliquer brièvement, chez le singe, la première cigarette fait baisser de 25 % le taux de monoamine-oxydases dans le cœur – c’est considérable. À cinq cigarettes par jour, un fumeur a un taux de monoamine-oxydases très bas. S’il s’arrête de fumer et prend des chewing-gums à la nicotine, les monoamine-oxydases restent basses : elles agissent comme s’il était toujours fumeur. Dans ce cas, la nicotine fait son effet et soulage le manque. Mais si le fumeur ne reprend pas la cigarette, petit à petit, les monoamine-oxydases remontent : en quinze jours, elles reviennent au taux normal. À ce moment là, la nicotine n’a plus d’effet.
Donc au bout de quinze jours, le fumeur se rend bien compte que son chewing-gum ne fait plus le même effet. En général, il continue encore quelques jours, il essaie d’en prendre un peu plus, il téléphone à son médecin. Ensuite, très souvent, il craque et reprend la cigarette, au bout de deux ou trois semaines, quand la nicotine a cessé de faire effet. Les courbes sont très parlantes. Les premiers jours, tout va bien, mais au bout d’une semaine, il ne reste plus que 50 % d’abstinents, et au bout de 15 jours, on a 60 % de rechutes. Ensuite, la courbe descend régulièrement, pour finir à 84 % de rechutes.
Ces courbes méritent un commentaire, parce que les tabacologues ont un peu embelli le tableau. Parmi les gens qui s’arrêtent de fumer sans rien prendre, beaucoup reprennent progressivement la cigarette et au bout de 6 mois, 90 % des gens qui n’ont rien pris ou qui ont pris des placebos se remettent à fumer. Avec des chewing-gums à la nicotine, au bout de six mois, c’est 84 % des gens qui se remettent à fumer.
Donc, dans un cas, on a 10 % d’arrêt et dans l’autre cas, 16 % d’arrêt. Entre les deux, on trouve 60 % de différence. Sur cette base, les tabacologues affirment que le chewing-gum permet d’augmenter de 60 % le taux d’arrêt. Mais ils ne disent pas que sur 100 personnes, cela représente seulement 6 personnes de plus – 16 au lieu de 10 – et que ce n’est pas très significatif. C’est un des exemples des artifices de présentation des données qu’on trouve souvent dans le domaine du tabac, de part et d’autre.
L’enjeu est évidemment important pour l’industrie pharmaceutique. Mais qu’en pensent les médecins ?
Ces courbes de rechute sont très difficiles à obtenir. Les tabacologues rechignent à les diffuser. Or les médecins sont formés par les tabacologues. Le professeur Molimard, pour avoir rendu publiques ces données, s’est trouvé entouré d’une aura de scandale. Il a été le premier, aux alentours des années 1970, à discuter l’effet de la nicotine. Il considère qu’il est impossible que la nicotine soit responsable de l’addiction au tabac : si c’était le cas, dit-il, tout le monde en aurait pris pendant la deuxième guerre mondiale. En effet, la nicotine est un insecticide peu coûteux – un patch vaut 2 centimes d’euro en nicotine – et dans les fermes tout le monde avait de la nicotine. Si la nicotine avait été si importante dans l’addiction, en situation de pénurie, les gens auraient trouvé le moyen de la fumer. Personne ne l’a jamais fait. Le professeur Molimard en a déduit que la nicotine ne pouvait pas être seule responsable. Pour moi, c’était un premier indice. Comme tout le monde, il a essayé de créer une dépendance à la nicotine chez l’animal, mais sans succès.
Y a-t-il un mode de consommation du tabac qui le rend plus ou moins addictif, selon la manière dont on mobilise les IMAO, par exemple ?
En effet, selon Philippe Descola, en Amérique du Sud, les usages traditionnels du tabac sont des usages rituels qui ne suscitent pas d’addiction. C’est donc la cigarette industrielle qui a créé l’addiction ? Il semble que le tabac blond, par exemple, soit moins âcre et permette l’inhalation profonde. Est-ce déterminant dans le processus de l’addiction ?
L’ajout des additifs comme le miel a certainement un effet. On parle aussi de l’ammoniac, qui favoriserait un passage plus rapide dans les muqueuses. Ce n’est pas bien démontré. Il y a d’autres fantasmes, comme l’idée que la nicotine passerait très vite dans le sang et provoquerait un pic qui vous oblige à reprendre une cigarette pour faire remonter le niveau de nicotine. En réalité, il s’avère que l’effet de la nicotine dure de l’ordre de une à deux heures, alors qu’en fait le pic est de six minutes. Les tabacologues soutiennent que si le tabac est aussi addictif, c’est parce que ce pic produit une addiction. Du point de vue neurobiologique, ça n’a pas l’air d’être le cas.
Il est clair en revanche que les additifs ont un effet sur l’addiction, et que la composition du tabac, le taux de nicotine, et la présence plus ou moins grande des IMAO sont des facteurs décisifs.
Du point de vue d’un responsable de santé publique, il faut à la fois combattre la nocivité et l’addiction. La solution ne serait-elle pas d’essayer de faire des cigarettes réellement moins nocives ?
En réalité, du point de vue de la santé publique, il n’y a pas vraiment de problème : aucun médicament intervenant sur la dopamine n’a d’effet sur l’addiction. Tout le monde est d’accord sur ce point. Notre modèle devrait permettre aussi de trouver des remèdes – mais il faudra du temps. Par ailleurs, tout le monde est d’accord aussi sur les effets néfastes du tabac liés à l’oxyde de carbone, aux goudrons, etc.
Pour que les cigarettes soient réellement moins nocives, il faudrait retirer l’oxyde de carbone. Or il n’y a pas de fumée sans oxyde carbone. Et la fumée produit aussi les goudrons, qui sont un composant important du goût, un peu comme le miel. Ce sont deux composants difficiles à retirer… L’oxyde de carbone est le plus toxique. Il bloque le transport d’oxygène et produit un durcissement des artères, ce qui augmente la pression artérielle. C’est vraiment lui le principal coupable.
Pour le cancer, ce sont les goudrons : ils sont extrêmement complexes et ont des effets différents selon les individus. Certains peuvent fumer jusqu’à 100 ans sans avoir le moindre problème. Il y a dans ces goudrons 3 000 composants, tous carcinogènes. On les trouve en quantités très différentes selon les cigarettes. Mais chaque marque de cigarette a des caractéristiques très stables : les cigarettiers sont extrêmement précis, parce que la cigarette qu’ils proposent doit avoir le même goût partout dans le monde et que pour fidéliser le consommateur, ce goût ne doit pas varier dans le temps. Cela suppose une grande précision dans la production et dans la vérification des produits.
Jean-Pol Tassin et Marc Kirsch, « Entretien avec Jean-Pol Tassin », La lettre du Collège de France [En ligne], Hors-série 3 | 2010, mis en ligne le 24 juin 2010, consulté le 28 septembre 2010.
http://lettre-cdf.revues.org/283
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- USA - DSM-V : au fou !

Une analyse des documents internes de l’Association américaine de psychiatrie a montré à quel point les différentes versions de son DSM (diagnostic and statistical manual) ont été rédigées avec un manque de rigueur et un arbitraire confondants, alors qu’il s’agit de son manuel de « référence » pour le diagnostic et la recherche en psychiatrie [1].
Le DSM-V, prévu pour 2012, semble malheureusement sur la même voie.
Le chef de projet de l’élaboration du DSM-IV, version publiée en 1994, tire la sonnette d’alarme au sujet des travaux préparatoires au DSM-V [2].

De nouveaux diagnostics inutiles et dangereux
Le projet comporte de nouvelles « pathologies » qui seront banalisées « particulièrement après le marketing des firmes pharmaceutiques toujours très actives » [2]. Ce qui risque fort de mettre inutilement des personnes sous des traitements peu efficaces, chers, et surtout aux effets indésirables importants (notamment les neuroleptiques dits atypiques) au motif de : « risque de syndrome psychotique », « trouble mixte anxiodépressif », « troubles neurocognitifs mineurs », « troubles alimentaires compulsifs », ou encore « troubles de l’humeur et du comportement avec dysphorie » [2].

Des seuils de diagnostic très abaissés
Le projet comporte aussi l’abaissement du nombre de critères conduisant à diagnostiquer certains troubles déjà présents dans le DSM-IV. C’est le cas par exemple du syndrome d’hyperactivité avec déficit de l’attention, en divisant par deux le nombre de symptômes nécessaires à son diagnostic chez l’adulte ; de l’addiction, qui confondrait l’abus d’une substance et la dépendance à une substance ; de la dépression majeure, étendue aux deuils, etc. [2].

Vision étriquée de spécialistes
Pour l’auteur, la raison fondamentale de telles dérives est que la classification des troubles psychiques est dévolue à des groupes de travail spécialisés qui cherchent à réduire le nombre de personnes non diagnostiquées bien que réellement malades, sans prendre en compte le risque d’augmenter considérablement le nombre de personnes diagnostiquées à tort. Et soumises à « des praticiens pressés, dans un environnement lourdement influencé par les firmes pharmaceutiques » [2].
Au total, le DSM-V en gestation semble une « combinaison dangereuse de diagnostics non spécifiques et imprécis, conduisant à des traitements d’efficacité non prouvée et potentiellement dangereux » [2].
En pratique, les praticiens ont intérêt à garder leurs distances avec le DSM, le marketing des firmes, l’invention de nouvelles maladies, et la médicamentation de l’existence.

[1]- Prescrire Rédaction « Comment la psychiatrie et l’industrie pharmaceutique ont médicalisé nos émotions » Revue Prescrire 2010 ; 30 (317) : 230.
[2]- Frances A Opening Pandora’s box : the 19 worst suggestions for DSM5. Site : www.psychiatrictimes.com consulté le 19/05/2010. 10 pages.
©Prescrire n° 323 /09/2010

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- Hollande - Influence de l’ammoniac dans le tabac sur l’absorption de nicotine

L’étude, réalisée par l’Institut de santé publique et de l’environnement néerlandais, semble contredire la position de certains « experts » qui soutenaient que l’ammoniac en tant qu’additif du tabac avait pour but de produire plus de nicotine dite « libre » (déprotonéisée ou ionisée) qui passe mieux les membranes, donc de favoriser son absorption, et par là même de créer une plus forte dépendance.
Pour cela, ils ont fait fumer 2 types de cigarettes à 51 fumeurs, et ont mesuré leurs nicotinémies. Les cigarettes étaient la Caballero smooth flavor, contenant 0,89 mg de sels d’ammoniaque, et la Gauloise brune, contenant 3,43 mg de sels d’ammoniaque. Les fumeurs ont fumé ces 2 cigarettes selon un mode standard d’une bouffée toutes les 30 secondes en maintenant la fumée dans les poumons pendant 7 secondes, pour un total de 6 bouffées. La nicotinémie (prélèvement sanguin veineux à 0 - 2,5 - 4 - 7 - 13 - 18 - 38 – 60 minutes) et les paramètres cardiovasculaires (fréquence cardiaque et pression artérielle avant et après) ont été mesurés. Les 2 types de cigarettes ont produit une augmentation significative et identique des paramètres cardiovasculaires. De même, aucune différence n’a été observée en termes de quantité de nicotine absorbée entre les 2 types de cigarettes (paramètres pharmacocinétiques identiques, dont l’aire sous la courbe, mesurant l’absorption cumulée sur 1 h). Les auteurs concluent donc que fumer des cigarettes contenant plus de sels d’ammoniaque n’augmente pas l’absorption de nicotine par le fumeur. Il faut tout de même noter qu’aucune mesure n’a eu lieu avant la fin de la cigarette, et que la nicotinémie a été mesurée dans le sang veineux. Il n’est pas exclu qu’un effet transitoire rapide au niveau du cerveau (approximé par mesure dans le sang artériel) puisse avoir lieu et produire un effet renforçant plus intense, mais cela nécessiterait une étude plus complexe.

Van Amsterdam J et al. Food Chem Toxicol. 2011 Oct 6.
Résumé en anglais : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22001171

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